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癌症恶病质（CAC）是一种伴随食欲下降、体重减轻和代谢改变的疾病相关综合征。恶病质的病理机制并不清晰，传统观点认为是由肿瘤分泌的炎症因子驱动，可是靶向这些因子并不能有效治疗恶病质。
长期以来，临床上常通过增加热量摄入（包括高脂饮食）来改善恶病质，挽救流失的身体机能。但临床研究却发现，部分患者在增加营养后反而病情恶化。
这是为什么呢？
今日，《科学》杂志发表了来自纽约大学科研团队的论文，研究者们发现，对于特定基因突变的肺癌，高脂饮食不仅不能救命，反而会成为加速死亡的“催化剂”。
该研究证实，Lkb1基因突变的肺癌通过产生局部炎症脂质信号激活肺部迷走神经感觉神经元，将厌食信号传递至大脑，而高脂饮食会剧烈放大这一“肿瘤-神经轴”信号，从而加速恶病质的发生。
肺癌患者中非常常见恶病质，因此研究者们以肺癌为对象开展了实验。研究者利用CRISPR-Cas9技术构建了三种代表性肺腺癌（LUAD）小鼠模型：KP（Kras-P53)、KCC （Kras-Cdkn2a/b）、KL （Kras-Lkb1）。实验发现，在同样的肿瘤负荷之下，只有KL小鼠表现出明显的厌食、饮水减少和活动力下降等恶病质表型。
为挽救小鼠体重流失，研究者将荷瘤小鼠切换至高脂饮食。令人震惊的是，高脂饮食不仅没有增加KL小鼠的体重，反而导致其摄食量在2天内骤降，生存期显著缩短。相比之下，KP和KCC小鼠在高脂饮食下正常增重。
既往观点认为，恶病质由血液中的炎症因子，如IL-6、GDF-15等驱动。研究者分析发现，虽然这些因子也在KL小鼠血液中升高，但中和炎症因子或敲除相关基因却无法阻止高脂饮食诱导的厌食。
进一步分析发现，KL小鼠肺泡灌洗液 (BALF) 中的前列腺素E2（PGE2）水平异常升高，且其浓度会在高脂饮食诱导下进一步飙升。
探索背后机制发现，在Lkb1突变癌细胞中，微粒体前列腺素E合酶（Ptges）表达显著增加。摄取高脂饮食时，丰富的n-6脂肪酸（如亚油酸）提供了大量的前体物质，导致肿瘤增强PGE2合成和释放。
肺部具有丰富的迷走神经，肿瘤产生的局部PGE2信号被这些神经识别，并沿迷走神经向上传递至脑干的最后区（AP）和 孤束核（NTS），激活那里的神经元。这些区域是调控摄食行为的核心中枢，一旦被激活，便会产生强烈的厌食感。
切断小鼠颈部迷走神经或抑制肺部感觉神经元活动，即可恢复KL小鼠在高脂饮食下的食欲。使用阿司匹林或布洛芬等NSAIDs药物抑制PGE2合成，能显著改善模型小鼠的食欲。这为老药在新场景下的应用提供了理论依据。
有趣的是，当将小鼠的饮食切换为富含n-3脂肪酸的鱼油饮食后，n-3脂肪酸代谢物可竞争性降低包含PGE2在内的n-6脂肪酸代谢物水平，缓解小鼠的体重减轻问题，延长生存期。
LKB1/STK11突变在肺腺癌患者中约占20%。对于这部分患者，传统的增加脂肪摄入可能适得其反。研究提示，补充富含n-3脂肪酸（如鱼油）的饮食或许能通过竞争机制抑制PGE2信号，从而缓解恶病质；以周围神经为靶点的新疗法也可以在不干扰中枢神经信号的情况下阻止厌食信号的传递。
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参考资料：
[1]Cross, Michael, et al. "A Dietary Switch Promotes Sensory Neuron–Dependent Cancer-Associated Cachexia." Science, vol. 393, no. 6806, 2026, p. 90.
本文作者丨Biotalker
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