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三阴性乳腺癌（TNBC）是所有乳腺癌亚型中最凶险的一种，因为缺乏有效的靶向治疗手段，患者预后往往很差。虽然PARP抑制剂对携带BRCA基因突变的TNBC患者效果不错，但临床上更多见的是没有BRCA突变的患者，她们从这类药物中的获益非常有限。近日，复旦大学附属肿瘤医院江一舟团队在国际知名期刊《Nature Communications》上发表一项重磅研究：研究团队找到了破解这一困局的关键分子——ZNF689。研究发现，当这个蛋白质缺失时，三阴性乳腺癌细胞的DNA修复能力会严重受损，从而变得对PARP抑制剂高度敏感；同时，这种缺失还会激活肿瘤内部的免疫信号，使得PARP抑制剂联合PD-L1免疫治疗的效果大幅提升。
PARP抑制剂增强了ZNF689缺陷型三阴性乳腺癌中PD-L1阻断疗法的治疗效果
核心发现：一条全新的DNA修复调控链条
人体细胞每天都会遭受各种DNA损伤，其中双链断裂是最危险的一类。细胞主要通过“同源重组”（HR）这条精确的修复途径来应对。而ZNF689正是这条通路上一个此前不为人知的交通指挥员。
研究团队通过一系列精巧的实验揭示了完整的分子机制：当DNA发生断裂时，上游激酶ATM会迅速磷酸化ZNF689的第215位丝氨酸，相当于给它贴上一个任务标签。带上标签的ZNF689随即被招募到损伤现场，通过自身的锌指结构域直接抓住另一个关键蛋白NBS1。接着，ZNF689又招来E3泛素连接酶SKP2，给NBS1打上一种特殊的“K63泛素链”——这不是为了降解它，而是像搭积木一样，让整个MRN修复复合体更加稳固，从而激活更多的ATM激酶，形成一个自我强化的修复循环。一旦ZNF689缺失，这个循环就断了：MRN复合体不稳定，ATM激活不足，DNA末端切除受阻，同源重组修复效率大打折扣。
从实验室到临床：三大证据支撑
体外实验：在BRCA基因正常的TNBC细胞系和患者来源类器官中，敲除ZNF689后，细胞对PARP抑制剂奥拉帕利的敏感性显著提高。
动物模型：在小鼠移植瘤和患者来源异种移植模型中，ZNF689低表达的肿瘤对奥拉帕利反应更好；而且奥拉帕利联合化疗药紫杉醇能产生更强的抑瘤效果。
临床数据：分析269例TNBC患者的组织样本后发现，ZNF689的表达水平与NBS1、磷酸化ATM呈正相关，而与同源重组缺陷评分呈负相关——这意味着ZNF689低的肿瘤本身就存在修复缺陷，更适合PARP抑制剂。此外，来自I-SPY2临床试验的数据也显示，ZNF689低表达的患者具有更高的PARP抑制剂响应特征。
意外的收获：PARP抑制剂还能“唤醒”免疫系统
研究还发现了一个令人兴奋的现象：在ZNF689缺失的TNBC细胞中，PARP抑制剂处理会导致细胞内微核增多，这些微核被cGAS传感器识别后，激活了STING通路，进而大幅上调PD-L1的表达，并释放多种炎症因子。
这为联合免疫治疗提供了绝佳的理由。在小鼠模型中，奥拉帕利联合抗PD-L1抗体显著抑制了肿瘤生长，肿瘤内杀伤性T细胞的数量和活性都明显增加。更有说服力的是，在利用10例TNBC患者新鲜肿瘤组织建立的离体培养平台上，ZNF689低表达组的肿瘤在接受联合治疗后，T细胞的活化标志物和效应细胞因子水平提升更为显著。
研究意义与未来展望
这项研究提出了一个极具转化潜力的策略：对于BRCA基因正常的三阴性乳腺癌患者，检测ZNF689的表达水平，可以帮助筛选出可能从PARP抑制剂中获益的人群；并且，在这些患者中，PARP抑制剂联合紫杉醇化疗或联合PD-L1免疫治疗，都可能带来更好的疗效。ZNF689就像一个修复开关，它的缺失既打开了PARP抑制剂的敏感性窗口，又点燃了肿瘤内部的免疫火焰，期待这一发现能为更多TNBC患者带来新的治疗希望。
https://www.nature.com/articles/s41467-026-75031-7
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