（人民日报健康客户端记者 王振雅）舒瑞基奥仑赛注射液用于治疗CLDN18.2阳性、HER2阴性、至少二线治疗失败的晚期胃/食管胃结合部腺癌。值得一提的是，这是全球首款获批上市的实体瘤CAR-T疗法，代表了CAR-T在实体瘤治疗领域的重大突破。人民日报健康客户端记者就此采访了李宗海和沈琳，了解到一个细节，新药研发8年的故事开头没那么宏大，而是会场间隙的“一拍即合”……
药物研发人员。受访者供图
临床所需：
“这些晚期的病人怎么办？”
时间拨回9年前。2017年4月22日，在北京国家会议中心举办的第12届国际胃癌大会上，学术委员会主席沈琳教授忙碌在会场中穿梭，作报告、开研讨会、主持会议。在结束一场会议的转场过程中，沈琳与李宗海在酒店大堂里碰到。
当时，“李宗海介绍他们有个CAR-T产品、靶点是CLDN18.2。”沈琳介绍，胃癌是中国的高发癌，每年新发30多万例，晚期五年生存率只有一成。化疗走到头了，靶向药能用的没几个，PD-1联合化疗的获益人群也有限，医生手中抗癌的“武器”越来越少。晚期胃癌病人怎么办？这一医学难题，医生们不断在找答案。
新靶点、新药或许是晚期癌症患者的希望。沈琳教授和李宗海都记得，当时在大厅相遇后，穿过一条黑黑的走廊，终于在尽头找了一间小小的会客室，两人聊了没多久，“就把这件事定了。”
“我们之前从未交流过，当时一拍即合，我也挺诧异。”李宗海回忆说，当时CAR-T治实体瘤赛道很新，“新”就意味着风险，但一场中国肿瘤领域顶级医生与生物制药团队的冒险就此开始了。外界看CAR-T，多半是从Emily Whitehead那个8岁被治好的白血病孩子开始的，2012年，全球首例被CAR-T治愈的白血病儿童在美国出现。一针下去，血液瘤能“清零”。此后十余年，全球陆续有十余款治疗血液肿瘤的CAR-T产品获批上市。
但CAR-T在实体瘤领域完全是另一回事。十余年来，全球企业研发的实体瘤CAR-T产品尚无一款进入关键临床试验，直到舒瑞基奥仑赛的出现。
研发之路漫漫，
“这一次我们走过了十余年”
CAR-T生产区。受访者供图
从开始临床到获批上市，研发用了8年。李宗海告诉记者，“这个速度算慢了，加上临床前找到靶点，这个新药研发之路，走了差不多10多年。”
用CAR-T治疗实体瘤为何这么难？沈琳说，“实体瘤不像血液瘤，怎么保证疗效和安全，前面没有经验，是中国医生和科研人员一条条路走出来，一个个坑踩过来的。”
李宗海解释：“血液肿瘤好比分布在血液里的散兵游勇，实体瘤则是碉堡里的顽敌，用免疫细胞消灭实体瘤要打攻坚战。”为攻克这个难题，他从2010年起坚持每天查阅论文，了解这个领域的全球科研进展。带着思考，他走进实验室，验证自己的创新想法。2018年9月，李宗海团队的基础研究成果发表于《美国国立癌症研究所杂志》，在国际上首次识别、验证了Claudin18.2蛋白是实体瘤相关抗原及CAR-T疗法的可行靶点。
这个蛋白就是舒瑞基奥仑赛的作用靶点，它在健康组织中的表达有高度细胞特异性，只在分化的胃黏膜上皮细胞中表达，而在胃癌细胞中高表达。在李宗海看来，“找到一个好的靶点，意味着成功了一半。”
CAR-T回输前的清淋（短程淋巴细胞清除化疗）创新方案，也是舒瑞基奥仑赛成功上市的一个因素。沈琳教授团队尝试多种方案后，提出在传统清淋方案基础上，加入低剂量的白蛋白结合型紫杉醇。紫杉醇有降解肿瘤基质的作用，能助力CAR-T杀入“碉堡”，消灭癌细胞。
在此基础上，沈琳教授团队开展临床试验，解决了从实验室产品到临床的三道难关。第一难关是T细胞本身。“血液瘤的CAR-T，T细胞是从患者血里采的，实体瘤晚期的病人，肿瘤负荷大，T细胞状态已经很差，采出来的产品效果也不会太好。”沈琳介绍，所以临床医生摸索出一个做法，提前把患者的T细胞采好、冻存，等时机成熟再制备。
第二难关是CAR-T进不去。“血液瘤的瘤细胞是散在血液里分布的，实体瘤像一块石头、一块砖，分布在体内。CAR-T也是细胞，要在实体瘤里走到每一个角落，得接触上才能杀。”
第三难关是安全。实体瘤靶点容易脱靶，瘤负荷大了一旦细胞因子释放综合征（CRS）上来，比血液瘤凶。沈琳说，“因此，临床试验入组筛选病人格外谨慎且要求高，从2017年4月开始做，到2019年初才开始入组第一个病人。”
1个、2个……98例患者，2024年6月3日，沈琳教授团队在国际权威学术期刊《自然-医学》在线发表了研究成果，并在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）进行大会口头报告。该研究是当时全球实体瘤CAR-T细胞治疗的最大样本研究，具有里程碑式意义。
研究结果显示，截止2024年1月26日，自首次输注CT041/satri-cel以来的中位随访时间为32.4个月。在98例患者中，90例患者具有靶病灶，其中70例患者出现肿瘤消退，总缓解率（ORR）为42.2%，疾病控制率（DCR）为91.1%。
“我不善言谈”，
但不断融资才能让创新走下去
科研人员进行药物研发。受访者供图
研发的过程是最“烧钱”的过程。李宗海介绍，“这个方向很好，但上市遥远，也曾想过‘卖青苗’，走BD模式出海。”
李宗海觉得自己不是一个能言善辩的人，但融资需要跟投资人说明白、讲清楚在研药物的价值，这对搞科研出身的他是一个不小的挑战。
从2014年公司成立之初，到2021年港股上市。天使轮百奥财富投资的1000万天使轮，让科济药业开始起步。2016年年初完成B轮融资，由韩国KTB、佐力药业、凯泰资本等投资，融资总额超募至3000万美元。2018年初完成了pre-C轮6000万美元的融资，由光量资本等多家机构投资。在资本的加持下，2019年科济连续获得5个临床试验批件。
科济药业的研发也差点因资金链断裂而暂停，“好在一切挺了过来。”李宗海说，这些创新总要有人去做，不融资怎么弄？最难的是2020年，那时融资来的资金快用完了。考虑到要上市，疫情期间上市前融资不易。最终帮科济药业的是老家天使投资人，光量资本和朋友借资近一亿，还有杭州银行、上海农商行、兴业银行、招商银行四家银行总计6400万元贷款以及后来正心谷等多家投资机构领投1.86亿美元才度过难关。
“前前后后，为了研发新药，融资大概有近60亿。”2021年6月18日，科济药业在香港联交所敲钟上市，融资4个亿美元。上市后，科济药业开启“分拆子公司、拓宽融资渠道”之路。2025年，下属子公司优凯泽获得8000万元投资，聚焦CAR-T研发与商业化，估值达10亿元。
这么难也要做创新，真正让李宗海觉得“值”的，是病人那头的反馈。
“今年我们收到一位美国患者家属的感谢信”。在美国的临床试验中，一位入组的晚期胃癌患者，使用舒瑞基奥仑赛治疗后活了两年。“要知道，终末期胃癌患者，一般生存期就是三四个月。”在信中，患者的爱人告诉李宗海，“在患者生命的最后两年，他们去了很多地方，患者陪家人度过了一段‘生活质量很好’的时间。”
药物对患者获益是医生和科研团队做创新最大的动力。沈琳教授表示，舒瑞基奥仑赛不仅能够控制疾病进展，还可能为部分患者创造长期生存甚至潜在治愈的机会。
在国内的临床试验中，就有晚期胃癌患者超50个月的生存奇迹。沈琳教授说，他们会继续跟踪随访。
定价一针99万元，
加速商保谈判
之前CAR-T药物定价都在百万以上，舒瑞基奥仑赛的定价目前为99万元/人份。李宗海解释，“主要是生产成本很高，同时也考虑海外定价，将来进商保可能还要降价。”
李宗海透露，“纳入商保目录事宜还在谈。它是独有产品，能吸引更多人投商保。此外，舒瑞基奥仑赛也吸引了美国、韩国、印度、黎巴嫩病人的咨询，甚至部分海外患者已经到求医问药。”
兼顾科学家和企业家双重身份的李宗海说，技术仍在不断迭代。“通用型我们摸得蛮好，成本可能降到1万人民币左右，那将来就可以定到医保范围内，大部分老百姓用得起。”
李宗海指出，通用型CAR-T如果未来能获批上市，受益患者扩增数量至少是10倍以上的量级差别。
沈琳教授也在往前线推，“一线治疗、术后辅助、胰腺癌、胆道，CLDN18.2阳性表达的都尝试探索。”进入到上市以后，随着大家对安全性把控经验越来越多，一定会有更多交流的需求。
李宗海透露了一个细节，在6月10日新药上市前的交流会上，“从晚上7点到晚上10点多，参会医生专家基本上没离开会场，都在讨论接下来还能做出什么。医生们讨论的是，对哪些病人更有价值、更能获益，怎么让花了这个钱的人真的值。”
肿瘤的复杂远超我们的想象，任何技术都有其优点和不足。在李宗海看来，“除了CAR技术的不断改进外，我们还和研究者进行了各种组合治疗等多维度的创新和探索，任重道远，但这也是科学的魅力。”
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