《食品科学》：浙江中医药大学沈晓霞教授等：尿石素A通过调节肠道菌群-胆汁酸-FXR轴改善肝纤维化的作用机制|沈晓霞|纤维化|细胞|肝硬化|肠道菌群|胆汁酸|脂质|食品科学

肝纤维化作为慢性肝病的核心病理阶段，其隐藏着巨大的全球公共卫生负担。慢性肝病正成为全球公共卫生的重要挑战，每年导致约200万人死亡（占全球死亡率的3.5%），其中一半死亡归因于肝细胞癌，另一半归因于肝硬化并发症。肝纤维化的可逆性特征为临床干预提供了关键时间窗口，但现有药物治疗仍面临疗效不确定性和副作用等挑战。近年来，“肠-肝轴”理论为肝纤维化治疗提供了新视角，其中肠道菌群及其代谢产物（如胆汁酸）通过调控法尼醇X受体（FXR）信号通路参与肝纤维化进程，这一发现为开发基于天然膳食成分的干预策略提供了新思路。

尿石素A（UroA）作为覆盆子、石榴、核桃等药食同源植物中鞣花酸的肠道菌群代谢产物，具有独特的药代动力学优势：其生物利用度达母体化合物的25～80 倍，且通过肠-肝轴实现长效作用。越来越多的证据表明UroA具有多重健康益处，包括抗衰老、抗癌、抗骨质疏松等药理活性。最近的研究表明，UroA具有一定的保肝活性，例如通过减轻氧化应激、抑制炎症反应和减少细胞凋亡，有效缓解对乙酰氨基酚、阿霉素、D-半乳糖诱导的肝损伤。此外，UroA能够通过抑制脂质代谢重编程和诱导脂质自噬过程，显著改善果糖喂养小鼠的肝脏脂质过度蓄积，从而恢复肝脏脂质稳态。因此，膳食补充富含UroA或鞣花酸的食物可能对代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）患者，尤其是高果糖摄入人群具有显著益处。然而，UroA对肝纤维化的影响及潜在机制鲜见报道。

浙江中医药大学药学院的李丽华、崔琦、沈晓霞*等采用CCl4诱导的小鼠肝纤维化模型和转化生长因子β1（TGF-β1）激活的LX-2细胞模型，结合组织病理学、分子生物学和组学分析，探究UroA的抗纤维化作用，并阐明其对肠道菌群组成、胆汁酸代谢和FXR信号通路的调控作用，以期为其治疗潜力提供机制解释，为UroA作为一种安全的、依赖肠道菌群的膳食干预手段用于肝纤维化治疗提供参考。

UroA改善CCl4诱导的小鼠肝脏损伤

为探究UroA（图1A）对体内肝损伤和炎症的影响，通过腹腔注射CCl4建立肝纤维化小鼠模型，并给予UroA和水飞蓟素干预治疗。如图1B、C所示，CCl4可以导致肝脏表面脂肪沉积和粗糙，肝脏指数增加，表明小鼠肝脏呈水肿状态。经UroA和水飞蓟素治疗后，肝脏指数及肝脏表面粗糙度均显著改善（图1B、C）。H&E染色结果显示，模型组肝组织呈现典型损伤特征，表现为脂质空泡形成及炎性细胞浸润，而UroA和水飞蓟素治疗可显著改善上述病理改变（图1D）。血清学检测表明，CCl4注射后AST、ALT和ALP活性显著升高，经UroA治疗后明显回落（图1E～G）。与对照组相比，模型组肝脏TNF-α、IL-6和IL-1β基因表达水平显著上调，表明CCl4可引发强烈炎症反应；而UroA和水飞蓟素干预后，炎性细胞因子表达水平显著降低（图1H～J），与H&E染色显示的炎症减轻结果相印证。上述结果表明，UroA可有效改善CCl4诱导的肝损伤及炎症反应，为后续深入探讨其抗纤维化作用奠定了基础。

UroA改善CCl4诱导的小鼠肝纤维化

在确认UroA具有显著肝抗炎作用的基础上，进一步评估了其对肝纤维化的干预作用。通过Masson三色染色和HYP含量评估UroA的抗肝纤维化效应。Masson三色染色结果显示，与模型组相比，UroA能显著减少肝纤维化小鼠的胶原沉积（图2A）及其占比（图2B）。此外，UroA明显降低了CCl4引起的肝脏HYP含量升高（图2C）。为验证UroA的体内抗纤维化作用，检测了纤维化标志物（α-SMA、COL1A1和TGF-β1）的表达水平。α-SMA（由ACTA2编码）是肝星状细胞（HSCs）活化的典型生物标志物，而HSCs的活化与增殖是肝纤维化发生和发展的核心环节。COL1A1是细胞外基质中最丰富的成分，在肝纤维化中显著增加。TGF-β1是一种多功能细胞因子，可通过诱导细胞外基质合成与分泌促进纤维化进程。实验结果显示，UroA显著抑制了CCl4诱导的纤维化标志物mRNA表达上调（图2D）。WB和IHC检测进一步证实，UroA干预后，α-SMA、COL1A1和TGF-β1蛋白表达水平均显著降低（图2E～H）。肝纤维化进展与肝脏中活化巨噬细胞浸润密切相关，与对照组相比，模型组肝脏巨噬细胞浸润显著增加，而给药组未见明显浸润（图2G）。上述体内结果表明，UroA可有效改善CCl4诱导的小鼠肝纤维化，其作用机制可能与抑制HSCs的活化有关。

UroA改善CCl4诱导的回肠损伤并修复肠道屏障功能

肠黏膜屏障通过有效阻隔肠道细菌、毒素等有害物质内侵，对维持宿主健康具有重要作用。H&E染色显示，模型组回肠组织呈现典型损伤特征，表现为绒毛缩短、脱落及炎性细胞浸润、肠壁轻度水肿（图3A）。肠黏膜主要由杯状细胞和紧密连接蛋白（如ZO-1、Occludin）构成，紧密连接蛋白的减少会破坏肠道上皮屏障，促使肠道细菌及毒素等进入循环，加重肝脏病变。回肠IHC分析表明（图3B），CCl4处理可显著降低Occludin和ZO-1蛋白表达，而UroA（100 mg/kg）干预能有效逆转这一现象。由此可见，CCl4可能通过增加肠上皮通透性，使肠道有害微生物及其代谢产物经肠-肝轴影响肝脏；而UroA则能修复肠道屏障功能，减轻回肠损伤。

UroA调节CCl4小鼠肠道菌群结构

肠道菌群作为庞大而复杂的生态系统，在人体营养代谢、免疫调节及生物屏障功能中发挥重要作用。研究表明，肝纤维化患者肠道菌群存在显著改变，表现为多样性降低、潜在致病菌增多及有益菌减少。为探究UroA的菌群调节作用，本研究采用16S rDNA测序分析菌群组成。与对照组相比，模型组操作分类单元（OTUs）数量显著减少，而UroA干预可有效增加OTUs数量（图4A）。α多样性反映菌群丰富度和均匀度，通过Sobs、Chao1和ACE指数评估菌群丰富度，Shannon指数评价菌群多样性。结果显示，与对照组相比，模型组各α多样性指数均显著降低，而UroA（100 mg/kg）干预能显著增加肠道微生物的多样性和丰富度（图4B）。基于unweighted UniFrac距离的主坐标分析（PCoA）显示各组样本间存在明显分离（图4C），表明UroA可显著改变菌群β多样性。肝脏炎症反应与菌群失调密切相关，这种生态失衡可能通过改变细菌代谢活性或直接调控宿主免疫系统发挥作用，提示UroA的肝脏保护效应可能与其增强微生物多样性有关。

在门水平上，Bacteroidata、Actinobacteria、Verrucomicrobia和Proteobacteria为优势菌群（图5A）。与模型组相比，UroA干预可降低Bacillota相对丰度，增加Bacteroidata丰度，从而使Bacillota/Bacteroidata比值下降（图5A）。由图5B可知，在科水平上，模型组Barnesiellaceae和Akkermansiaceae的相对丰度较对照组显著降低，而UroA干预可部分逆转这一变化。与模型组相比，UroA可显著降低Erysipelotrichaceae丰度，同时增加Muribaculaceae和Oscillospiraceae的相对丰度。由图5C可知，在属水平上，UroA可显著增加Lawsonibacter、Paramuribaculum、Vescimonas、Duncaniella和Oscillibacter等有益菌属的相对丰度，并降低促炎菌属Allobaculum的丰度。值得注意的是，模型组Barnesiella和Akkermansia的丰度较对照组显著降低，而UroA干预可部分恢复其丰度。

此外，通过线性判别分析（LDA）效应量（LEfSe）分析评估各组从门到属水平的核心菌群特征（图6A、B）。基于秩和检验，在3 组中共鉴定出49 个具有分类学意义的生物标志物（lg LDA＞3且P＜0.05）。这些结果表明，UroA对肝纤维化的改善作用可能与其调节肠道菌群有关。为进一步阐明特定菌群与肝功能的关联性，采用Spearman相关性分析评估调控性肠道微生物与肝功能指标（ALT、AST、ALP）、炎症因子（IL-1β、TNF-α、IL-6）、纤维化表型基因（ACTA2、COL1A1、TGF-β1）、HYP及肝脏指数间的相关性。如图6C所示，促炎菌属Allobaculum与肝损伤指标、炎症因子及纤维化基因呈显著正相关，而有益菌属Barnesiella和Akkermansia则与这些指标呈显著负相关。这表明UroA的抗纤维化效应可能通过调控这些关键菌属实现，但其具体作用机制仍需进一步研究。综上所述，UroA可能通过调控肠道菌群结构改善肝纤维化，而菌群结构的改变往往会进一步影响其代谢功能，可深入研究UroA对菌群相关代谢产物——特别是胆汁酸代谢的影响。

UroA改善肝纤维化小鼠胆汁酸代谢紊乱

胆汁酸作为重要的生理信号分子，在肠-肝轴调控中具有关键作用。鉴于肠道菌群在胆汁酸代谢转化中的关键作用，且上述研究发现UroA能显著改变特定菌属的丰度，推测UroA可能通过菌群-胆汁酸轴进一步发挥肝保护效应。为探究UroA的肝脏保护机制，进行了肝脏代谢组学分析。靶向代谢组学结果显示，模型组胆汁酸谱较对照组发生显著改变，表明CCl4可诱导胆汁酸代谢紊乱；与对照组相比，模型组鼠胆酸（MCA）、猪去氧胆酸（HDCA）、牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）和牛磺-β-鼠胆酸（T-β-MCA）水平显著升高，而UroA干预可显著逆转这一变化（图7A、B）。值得注意的是，UroA （100 mg/kg）干预能显著恢复总胆汁酸、结合型胆汁酸及初级胆汁酸水平（图7C）。

先前的研究表明，胆酸是FXR的内源性配体，其中鹅去氧胆酸（CDCA）、胆酸（CA）、去氧胆酸（DCA）和石胆酸（LCA）可作为激动剂，而熊去氧胆酸（UDCA）、牛磺-α-鼠胆酸（T-α-MCA）和T-β-MCA则是FXR的天然拮抗剂。如图7D所示，模型组FXR拮抗剂/FXR激动剂比值较对照组显著升高，而UroA给药可部分逆转这一变化，表明UroA通过调节胆汁酸稳态激活FXR信号通路。为探究肝脏胆汁酸水平变化是否与肠道菌群失调相关，通过Spearman相关性分析评估了胆汁酸与肠道菌群属水平变化的关系。结果显示，不同菌属与各类胆汁酸呈现相关性（图7E），其中T-β-MCA水平与Barnesiella和Akkermansia呈显著负相关，提示UroA可能通过调控特定菌属丰度影响胆汁酸代谢。

UroA通过激活FXR信号通路改善肝纤维化

胆汁酸合成受核受体FXR负反馈调节，该受体作为胆汁酸传感器对维持胆汁酸稳态具有关键作用。鉴于肝纤维化小鼠FXR拮抗剂T-β-MCA显著升高，且UroA干预后可明显降低，检测了UroA对肝组织FXR信号通路的影响。如图8A、B所示，UroA增加了小鼠肝脏中外排转运蛋白BSEP、MRP2的基因表达水平。除转运蛋白外，胆汁酸合成酶基因在模型组小鼠中也发生了改变。CCl4处理后，CYP7A1、CYP27A1和CYP8B1基因表达水平显著高于对照组，而UroA处理后显著逆转了这一变化。WB和IHC分析进一步证实，UroA能显著恢复CCl4处理小鼠肝脏中胆汁酸合成酶（CYP7A1、CYP8B1和CYP27A1）及排泄蛋白（BSEP和MRP2）的表达水平（图8C～F）。综上所述，UroA对CCl4诱导肝损伤的保护作用可能源于其对FXR相关基因（BSEP、MRP2、CYP7A1、CYP27A1和CYP8B1）的调控，从而促进毒性胆汁酸排泄并抑制其合成。

UroA抑制TGF-β1诱导的HSCs活化

鉴于HSCs活化在肝纤维化发生中的关键作用，本研究进一步在体外评估了UroA的抗纤维化效应。如图9A～D所示，UroA可显著抑制活化态LX-2细胞的增殖，并下调纤维化标志物基因ACTA2、COL1A1及TGF-β1的表达水平。免疫荧光分析显示，TGF-β1刺激可显著提升α-SMA和COL1A1的表达，而UroA干预能有效逆转这一效应（图9E、F）。综上，体外实验结果表明，UroA能够直接抑制TGF-β1诱导的HSCs活化，这与其在动物模型中展现出的抗纤维化效果相互印证，共同揭示了UroA发挥作用的潜在细胞学机制。

讨论与结论

肝纤维化作为慢性肝病发展的关键病理环节，其有效干预是临床治疗的重大挑战。尽管现代医学在抗病毒（如恩替卡韦）和靶向治疗（如奥贝胆酸）方面取得进展，但药物性肝损伤、代谢紊乱等副作用限制了临床应用。本研究系统阐明了鞣花酸的肠道菌群代谢产物UroA通过调控肠道菌群-胆汁酸-FXR轴发挥抗肝纤维化作用的分子机制。鞣花酸作为覆盆子、石榴皮、核桃等药食两用植物的重要活性成分，其代谢产物UroA展现出显著的肝保护作用，这一发现不仅为理解传统食品成分的保肝作用提供了科学依据，也为开发新型功能性食品开拓了思路。

在肠道菌群层面，UroA治疗可以重塑菌群结构，增加微生物多样性和丰富度，这一改变与肠屏障功能改善和肝纤维化缓解密切相关。值得关注的是，UroA对几个关键功能菌属的调节作用。Akkermansia作为最有前途的下一代益生菌之一，作用于肠道各屏障，具有抗炎、调节代谢、助力免疫等药理活性，在糖尿病、肥胖、早衰症、渐冻症及炎症性肠病、高血压等多种疾病中具备潜在治疗价值。最近的研究表明，Akkermansia muciniphila通过分泌Amuc_1100激活Toll样受体2-黏蛋白2通路增强肠屏障，减少脂多糖（LPS）入肝，其丰度降低与肝纤维化患者血清LPS升高直接相关。此外，A. muciniphila在3-琥珀酰胆酸缓解MASLD中起核心作用，进一步验证其通过肠-肝轴调控肝病的潜力。Barnesiella作为一种具有胆汁酸转化能力的菌属，能够将初级胆汁酸（如CA）转化为次级胆汁酸（如DCA），后者通过激活FXR抑制HSCs的TGF-β1/Smad3通路，减少胶原沉积。最新的研究也表明，Barnesiella intestinihominis口服治疗可显著改善2型糖尿病小鼠的高血糖和肝脏代谢紊乱，表明其有一定的肝保护作用。相反，Allobaculum属中的Allobaculum mucolyticum是一种新发现的与炎症性肠病相关的物种，该菌通过分泌大量碳水化合物活性酶（CAZymes）降解肠道黏蛋白O-聚糖，破坏黏液屏障完整性，促进病原体定植和炎症因子释放，从而导致肠道屏障功能受损。本研究中，UroA对Barnesiella、Akkermansia的促增作用及对Allobaculum的抑制作用与回肠屏障修复及肝纤维化标志物改善相关，进一步验证了益生菌-肠屏障-肝保护的调控通路。

在胆汁酸代谢层面，UroA可显著降低FXR拮抗剂T-β-MCA的水平。相关性分析显示，Barnesiella和Akkermansia与T-β-MCA呈显著负相关性，提示UroA可能通过重塑菌群间接影响胆汁酸的组成。Bacteroides uniformis产生的3-琥珀酰胆酸可通过促进Akkermansia增殖改善代谢相关脂肪性肝炎，而Christensenella minuta生成的3-O-酰基胆酸被证实为肠FXR拮抗剂。

FXR作为胆汁酸稳态的核心调控因子，其激活可抑制限速酶CYP7A1、CYP8B1、CYP27A1的转录，同时促进胆汁酸外排转运体BSEP、MRP2的表达。本研究显示，UroA通过降低FXR内源性拮抗剂T-β-MCA的水平，显著激活肝脏FXR信号通路，进而抑制胆汁酸合成限速酶（CYP7A1、CYP8B1、CYP27A1）的表达，同时促进胆汁酸外排转运体（BSEP、MRP2）的转录。值得注意的是，FXR通路激活的下游效应远不止于胆汁酸稳态调控。近年研究表明，FXR信号通路与细胞自噬和免疫炎症调节密切相关，这些过程共同构成了FXR抑制肝纤维化的多维机制网络。在自噬调控方面，研究证实FXR与自噬通路存在复杂的双向交互：一方面，肝细胞自噬功能的完整可能通过维持细胞内代谢稳态间接支持FXR活性的稳定；另一方面，FXR的激活可通过抑制SESN2表达调控雷帕霉素靶蛋白复合体1信号轴，进而抑制自噬流，这一调控模式在肠肝代谢紊乱中已被证实。在免疫炎症调节层面，FXR作为重要的免疫调节因子，在肝脏免疫细胞（如Kupffer细胞）中广泛表达，其激活能够有效减轻炎症驱动的免疫功能障碍。具体而言，FXR可通过与核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（NLRP3）、Caspase-1直接物理结合阻断NLRP3炎症小体的活化。本研究中观察到UroA处理后肝脏炎症因子显著下降，组织学显示炎性细胞浸润减少，这些效应可能与FXR介导的上述免疫调节功能密切相关。

从临床转化视角，UroA与合成FXR激动剂相比具有独特优势。奥贝胆酸作为经典FXR激动剂虽已用于原发性胆汁性肝硬化治疗，但其临床应用受限于严重瘙痒等副作用。而UroA作为药食同源的天然活性分子，可能通过多靶点协同调控（如菌群重塑、肠屏障修复、胆汁酸代谢调控）减少单靶点药物的不良反应风险，具有更高的安全性潜力，体现了“整体调节”的治疗优势。基于本研究结果，未来UroA的临床开发可能有几个方向：一是作为肝纤维化早期干预的膳食补充剂，特别适用于MASLD等高发人群；二是与现有抗纤维化药物联用，如与抗病毒药物协同治疗乙肝肝纤维化，或与PPARγ激动剂联合改善代谢相关肝病；三是通过精准菌群干预策略，如结合Akkermansia定植增强疗效。然而，其转化前景也面临人体内复杂代谢环境的不确定性，以及从动物模型到人类患者疗效差异的潜在挑战。

综上，本研究初步提出UroA通过肠道菌群-胆汁酸-FXR轴改善肝纤维化的多层级机制。具体而言，UroA通过菌群重塑、肠屏障修复以及对胆汁酸代谢的调控减轻肝纤维化。然而，本研究亦存在一定的局限性。首先，研究结论主要基于CCl4诱导的肝纤维化模型得出，该模型能否完全代表其他病因（如酒精性、胆汁淤积性）所致肝纤维化的病理特征，UroA的干预效果是否具有普适性，尚需在不同动物模型中进一步验证。其次，尽管通过相关性分析提示了肠道菌群变化与肝纤维化改善密切相关，但菌群与宿主间的因果关系仍有待确认；未来研究可借助粪菌移植、无菌动物或抗生素干预等策略，为“菌群-肝脏”互作提供更直接的证据。尽管存在上述局限，本研究的发现在一定程度上拓展了天然产物调控肠-肝轴的理论框架，并为开发基于“膳食-菌群”协同干预的肝病防治策略提供了候选物质。未来研究可结合菌群移植、基因编辑、多组学整合分析及临床转化试验，进一步验证UroA的精准治疗价值。

引文格式：

李丽华, 崔琦, 阮叶萍, 等. 尿石素A通过调节肠道菌群-胆汁酸-FXR轴改善肝纤维化的作用机制[J]. 食品科学, 2026, 47(7): 183-198. DOI:10.7506/spkx1002-6630-20250731-254.

LI Lihua, CUI Qi, RUAN Yeping, et al. Urolithin A ameliorates liver ﬁbrosis by modulating the gut microbiota-bile acid-FXR axis[J]. Food Science, 2026, 47(7): 183-198. (in Chinese with English abstract) DOI:10.7506/spkx1002-6630-20250731-254.

实习编辑：南伊；责任编辑：张睿梅。点击下方阅读原文即可查看全文。图片来源于文章原文及摄图网

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