Science丨激活态神态经元的多组学研究揭示神经精神疾病的遗传学基础|变异|神经元|细胞|遗传学

GWAS是广泛用于识别与精神分裂症等常见疾病相关遗传变异的研究手段。具体而言，研究人员通过大规模比较患者与健康人群的基因组序列，筛选疾病相关位点。然而，大多数人类疾病（尤其是神经精神障碍）并非由单一的基因变异引起，而是由多基因、环境因素以及其他变量共同作用引起。因此，GWAS 通常会在基因组的多个区域识别出相关的变异位点，且这些变异位点大多位于不包含蛋白质编码指令的非编码 DNA 序列中。这些非编码序列占基因组的绝大部分，并往往调控附近编码基因的表达。这些调控效应是遗传机制的重要一环，却在静息或不活跃状态的细胞和组织难以被检测。

近日，Science发表由芝加哥大学精神病学与行为神经科学教授Jubao Duan和Endeavor Health精神病遗传学中心（Center for Psychiatric Genetics）精神病学功能基因组学主任兼Charles R. Walgreen研究讲席教授合作完成的研究：Single-cell multiomics of neuron activation reveals context-specific genetics of brain disorders。研究团队系统测量了激活态神经元的基因转录组与染色质可及性（chromatin accessibility），旨在阐明由GWAS识别的遗传变异具体通过何种功能机制影响神经精神障碍的发病风险。该研究发现了参与脂质和胆固醇代谢的基因与精神分裂症发病风险之间的联系，为理解精神分裂症等神经精神障碍相关基因变异的功能影响提供了新的线索。

与以往侧重静态神经元的研究不同，这项发表在上的工作揭示了一系列先前未知的细胞功能关联，例如精神分裂症患者中胆固醇升高的生物学过程。通过对激活态神经元进行多组学分析并系统评估遗传变异，发现那些仅靠研究死后脑组织或静息态神经元难以捕捉的潜在遗传效应。

激活神经元，揭示非编码区遗传变异的功能机制

为了探明激活态神经元中遗传变异的调控作用，研究人员使用了诱导多能干细胞（iPSCs）——一类可以被定向分化为多种细胞类型的干细胞。在本研究中，源于健康个体和精神分裂症患者的iPSCs被诱导分化为神经元。通过氯化钾（KCl）刺激模拟神经元激活后，研究团队分别测量了神经元的 RNA 转录水平和染色质可及性，发现激活态神经元发生了显著的变化，并识别出数以万计的仅在激活条件下调控基因表达和染色质状态的遗传变异。

揭示精神分裂症与胆固醇代谢之间的遗传关联

当研究团队将上述激活态特异性调控信息与 GWAS 数据整合后，发现许多GWAS关联位点仅在神经元激活时才显现对基因表达或染色质可及性的影响，其中就包括参与脂质和胆固醇合成及代谢的基因。该研究的共同通讯作者、芝加哥大学人类遗传学教授Xin He表示：“GWAS 数据能够提示某个基因位点具有研究价值，但往往无法说明其作用机制或作用环境。而我们的数据为解析 GWAS 的结果提供了重要线索。”

研究团队进一步锁定了两个受到精神分裂症GWAS位点调控的基因：CPT1C与CROT。两者均为已知的代谢基因。CPT1C 在神经元的脂质代谢中尤为重要，有助于维持活跃的神经突触连接。值得关注的是，在激活条件下，源自精神分裂症患者的神经元中，脂质与胆固醇合成基因的活性显著高于健康对照组。

既往研究曾观察到精神分裂症患者脑组织和血液样本中胆固醇水平较高，但尚不清楚这是潜在疾病诱因、病程结果还是药物影响。然而，该研究明确发现的遗传学关联提供了重要线索。He教授指出：“我们的遗传学分析表明，如果这些代谢基因受到干扰，患上精神分裂症的风险便会增加”。结合该研究的其他部分，Duan 教授补充道：“目前我们已有多方面证据支持，脂质代谢不仅在精神分裂症中发挥作用，对自闭症及其他潜在的神经精神疾病也具有重要影响。”

研究人员计划未来以其他形式的神经元激活或不同细胞类型为模型，继续探索遗传风险变异的功能机制。Duan 教授表示：“GWAS 只给出了起点，即关联位点，我们还需要厘清从这些遗传变异到疾病发生的完整路径。我们希望通过多样化的神经激活方式或细胞模型来探索这些未知领域，进而揭示它们的功能。”