慢性肾脏病（CKD）影响着全球近10%的成年人口，肾脏脂质代谢的紊乱已被公认为推动疾病恶化的重要因素，但肾功能不全所引发的体内代谢物潴留究竟如何干扰肾脏自身的脂质稳态，其背后的分子链条长期未被完整揭示。2026年7月11日，同济大学附属同济医院余晨教授、复旦大学上海医学院陆利民教授和徐晨研究员共同带领的研究团队在《Nature Communications》期刊在线发表了题为“Uremic toxins promote renal fatty acid synthesis and fibrosis via activating aryl hydrocarbon receptor”的研究论文。这项工作综合利用了CKD患者数据库分析、多种小鼠肾纤维化模型以及细致的分子细胞生物学手段，他们的发现将尿毒症毒素的累积、其受体AhR的非转录功能以及肾脏内脂肪酸的异常活跃合成三者串联成了一个完整的致病通路。
研究团队在分析CKD患者和小鼠模型的肾脏转录组数据时察觉到一个现象：与脂肪酸从头合成相关的一系列基因表达水平明显攀升，并且这些基因的活跃程度与肾脏纤维化的严重性之间呈现出清晰的正相关关系。他们在缺血再灌注和尿毒症毒素硫酸吲哚酚（IS）诱导的纤维化小鼠模型中证实了上述发现，模型动物的肾脏内不仅脂质沉积显著加重，而且脂肪酸合成通路的关键调控蛋白SREBP1及其下游限速酶FASN的水平也同步大幅上升。当研究团队在培养的肾小管上皮细胞中特异性地降低AhR的表达后，IS所引发的脂滴堆积、SREBP1和FASN蛋白水平的上升都被显著抑制了，反过来过表达AhR则会加剧这些不良改变，这些实验明确了AhR在毒素介导的脂质合成异常中扮演着不可或缺的核心角色。
在分子机制的探索中，该团队通过免疫共沉淀联合质谱分析筛选到NR1D1这个与脂代谢密切相关的核受体，并证实了它与AhR之间存在直接的蛋白间相互作用。他们通过分子对接和结构域缺失突变实验精确锁定，AhR分子上的酸性结构域负责介导与NR1D1的结合，而这一结合的直接后果是促进了NR1D1蛋白的泛素化修饰并引导其通过蛋白酶体途径发生降解。已知NR1D1是SREBP1/FASN通路的转录抑制因子，其蛋白水平的下降直接解除了对下游Srebf1基因的转录压制，这便导致了SREBP1/FASN合成通路的异常激活和脂肪酸的过量生产，研究团队通过染色质免疫沉淀实验进一步确认了NR1D1与Srebf1启动子区域的直接结合及其在毒素处理后的显著减弱。
为了在活体层面验证这条信号轴的功能，研究团队构建了肾近端小管特异性AhR敲除小鼠并分别施以缺血再灌注手术和IS处理。与对照动物相比，敲除小鼠的肾脏中NR1D1蛋白水平的下降被有效缓解，SREBP1和FASN的上调也被显著抑制，伴随而来的脂质堆积、肾功能恶化以及间质胶原沉积均得到了明显改善。研究团队进一步采用NR1D1的特异性激动剂SR9009对纤维化小鼠进行了药物干预实验，他们观察到这种药理学激活手段同样能够有效减轻脂肪酸合成的增加和肾脏纤维化的程度。这一发现不仅为理解CKD中脂代谢紊乱与纤维化的内在联系提供了全新的理论框架，同时也为临床干预提供了靶向AhR或NR1D1以抑制脂肪酸过度合成、进而延缓肾纤维化的潜在治疗方向。
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