一条通路撑起千亿级抗癌市场，你真的了解MAPK/ERK通路吗？|erk|信号|激酶|磷酸化|细胞|蛋白

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丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路是真核生物中高度保守的信号传导网络之一，ERK、p38、JNK 三大分支各司其职。其中，MAPK/ERK 通路（Ras-Raf-MEK-ERK）堪称生长与分化研究领域的 "流量担当"—— 发文量常年霸榜，且深度参与癌症、炎症、代谢性疾病的发生与发展。从 BRAF V600E 抑制剂到 KRAS G12C 靶向药，从 MEK 阻断剂到联合疗法，无数药企和实验室都在争相布局，然而你真的了解它吗？

今天小优带大家结合通路分子、级联机制和生理病理意义，一站式拆解 MAPK/ERK 通路，做细胞生物学、肿瘤、免疫、代谢方向的小伙伴们千万不要错过，一键收藏方便查阅。

通路概述

MAPK/ERK在生长与分化中的核心地位

MAPK全称丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen‑Activated Protein Kinase），是一类高度保守的丝氨酸/苏氨酸激酶。MAPK/ERK（Extracellular Signal‑Regulated Kinase）是MAPK家族中最经典的信号分支。

MAPK信号通路由三层激酶（MAPKKK→MAPKK→MAPK）级联构成，每层通过磷酸化激活下游，逐级放大胞外信号并传递至胞内、胞核。根据功能差异，MAPK家族主要分为四大亚族：ERK1/2、JNK、p38 MAPK和ERK5。其中，ERK通路主要响应生长因子，驱动细胞增殖与分化；而JNK和p38则更偏向应激与凋亡反应。

Kim HJ, Bar-Sagi D. Nat Rev Mol Cell Biol. 2004 Jun;5(6):441-50.

核心级联

Ras→Raf→MEK→ERK逐层详解

细胞外信号→受体激活

级联启动始于细胞外刺激。生长因子（如EGF、PDGF、FGF等）与受体酪氨酸激酶（RTK）结合，诱导RTK二聚化及自身磷酸化，磷酸化的受体胞内段成为下游信号分子的对接平台。不同磷酸化位点可招募不同衔接蛋白，决定信号的特异性。此外，整合素、离子通道和GPCR等多种受体也能激活该级联，说明ERK通路是细胞响应内外环境变化的通用枢纽。

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EGF Receptor Antibody（2232S）700+引用文献

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Ras的GDP/GTP交换

Ras 是一种分子量约 21 kDa 的小 GTP 酶，定位于细胞膜内侧，通过结合 GTP（开）或 GDP（关）充当信号 "分子开关"。哺乳动物中主要有 KRAS、HRAS、NRAS 三种亚型，其中 KRAS 突变在胰腺癌、结直肠癌和肺癌中极为常见。Ras 本身的 GTPase 活性较弱，其失活需要 GAP 蛋白的加速调控。

SimanshuDK,etal.Cell. 2017Jun29;170(1): 17 - 33.

磷酸化的 RTK 招募衔接蛋白 Grb2，Grb2 再通过 SH3 结构域结合鸟苷酸交换因子 SOS。SOS 被募集至质膜后，催化 Ras 从 GDP 结合态（失活）转换为 GTP 结合态（激活）。

Ras Antibody（3965S）100 + 引用文献

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第三步

Raf（MAPKKK）激酶活化

Raf 家族包括 A‑Raf、B‑Raf 和 C-Raf 三个成员，其中 B‑Raf 具有最高的基础激酶活性，是驱动下游信号的主力。B‑Raf V600E 突变（在黑色素瘤中高达约 50%）使激酶处于持续激活状态，无需上游信号即可驱动 MEK‑ERK 异常活化，因此成为精准治疗的重要靶点。

Zhao J, Luo Z. Int J Mol Sci. 2022 May 5;23(9):5158.

Ras-GTP 通过效应结构域结合 Raf 的 RBD，将 Raf 从胞质招募至膜内侧，这是 Raf 激活的先决条件。到达膜上后，Raf 发生多位点磷酸化（如 Raf-1 的 Ser338、Ser339 等）及二聚化，从自抑制构象转为活性构象。

Phospho-c-Raf(Ser338)(56A6)Rabbit Monoclonal Antibody(9427S）300 + 引用文献

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第四步

MEK（MAPKK）双重磷酸化

MEK 是一种双重特异性激酶，能同时磷酸化苏氨酸和酪氨酸残基，其唯一天然底物就是 ERK，这种高度专一性确保了信号传递的保真性。MEK 处于通路中枢，既是 Raf 信号的忠实传递者，也是 ERK 反馈调节的作用靶点，因此成为药物开发的热门靶标，临床已有曲美替尼、Cobimetinib 等多款 MEK 抑制剂获批。