胃是人体重要的消化器官，其上皮组织对于维持胃的正常结构和功能至关重要。然而，调控胃上皮发育的分子机制尚未完全阐明。Hippo信号通路的核心效应分子YAP在多种器官发育过程中发挥关键作用，但其在胃上皮发育中的具体功能及分子调控机制仍有待进一步揭示。
近日，上海交通大学生命科学技术学院章永春团队在国际学术期刊Cell Reports在线发表题为Yap mediates Hippo signaling to balance proliferation and differentiation in the developing glandular stomach epithelium 的研究论文。章永春为论文通讯作者，博士研究生牟榕梓为第一作者。该研究揭示了Hippo-YAP信号通路通过调控细胞增殖与分化平衡促进胃上皮发育的分子机制，不仅深化了对胃发育生物学的认识，也为胃发育异常、组织再生及胃癌等相关疾病的机制研究提供了新的理论基础。
本研究综合运用转基因小鼠模型、免疫组织学分析、单细胞转录组测序及3D类器官培养等技术，深入解析了YAP在胃上皮发育中的调控机制。研究发现，YAP持续激活可显著促进胃上皮细胞增殖，同时抑制壁细胞、黏液分泌细胞和内分泌细胞等多种细胞谱系的分化；相反，YAP缺失则导致胃上皮生长受限和组织发育异常。进一步研究表明，YAP上游核心激酶MST1/2缺失同样引起胃上皮过度增殖和分化受阻，而这一表型可通过同时敲除YAP得到部分恢复，表明Hippo信号通路主要通过YAP介导胃上皮发育过程中的增殖与分化调控。
为进一步探究其分子机制，研究团队利用胃上皮3D类器官模型开展功能验证。结果显示，YAP激活显著增强类器官形成能力和细胞增殖，同时抑制细胞分化；而应用CDK4/6抑制剂阻断细胞周期后，可有效逆转YAP诱导的类器官生长增强及分化受抑等表型。这些结果表明，YAP通过增强细胞周期活性维持胃上皮细胞增殖与分化的动态平衡，从而促进胃上皮的正常发育。
综上，本研究揭示了Hippo-YAP信号通路通过调控细胞周期维持胃上皮细胞增殖与分化平衡，从而驱动胃上皮发育的分子机制。该研究不仅深化了对胃上皮发育调控网络的理解，也为胃发育异常、组织损伤修复及胃癌等相关疾病的发生机制研究提供了新的理论依据，并为相关疾病的精准干预和靶向治疗提供了潜在的新靶点。
上海交通大学刘江影、罗丹、黄海迪、蒋瑜、袁江鸿、Florence Wen Jing Chioh、苏昭宇、李保界教授、龚清秋教授、谢志平教授、宋海瀚教授、万健教授、项洪刚教授，复旦大学林鑫华教授和中山大学林初文教授共同参与了本研究。
论文连接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(26)00722-9
制版人：十一
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