Adv Sci | ANXA2⁺小细胞外囊泡通过促进XRCC5乳酸化并增强非同源末端连接修复驱动甲状腺未分化癌化疗耐药|乳酸化|免疫性疾病|小细胞|恶性肿瘤|甲状腺|顺铂

甲状腺未分化癌（ATC）是一种极具侵袭性的恶性肿瘤，患者生存预后极差，其主要原因在于肿瘤细胞固有的顺铂耐药性。

近日，南昌大学第一附属医院戴道凤团队在Advanced Science期刊发表题为ANXA2+ Small Extracellular Vesicles DriveChemoresistancein Anaplastic Thyroid Cancer by Promoting XRCC5Lactylationand Enhancing Non-Homologous End-Joining Repair的研究。该研究揭示了一种新机制：小细胞外囊泡（sEVs）通过增强蛋白质乳酸化修饰促进DNA修复，进而介导化疗耐药。

ATC细胞分泌的sEVs富含膜联蛋白A2（ANXA2）。这些sEVs递送至受体ATC细胞后，ANXA2可稳定SRC激酶与乳酸脱氢酶A（LDHA）的相互作用，导致LDHA酪氨酸10位点磷酸化水平升高、酶活性增强及乳酸生成增加。乳酸水平激增为赖氨酸乳酸化提供了底物。研究发现，Ku80（XRCC5）是其关键乳酸化靶点，该修饰发生于第265位赖氨酸（K265），由酰基转移酶KAT5催化。该乳酸化修饰增强了Ku80与Ku70（XRCC6）的结合，稳定了非同源末端连接（NHEJ）修复途径中DNA末端初始结合复合物。最终，NHEJ修复效率显著提升，使ATC细胞能够快速修复顺铂诱导的DNA双链断裂并存活。遗传学手段破坏XRCC5-K265乳酸化位点或药理学抑制LDHA，均可显著增强ATC异种移植瘤对顺铂的敏感性；体外实验亦表明，抑制SRC/LDHA轴可产生类似的化疗增敏效应。本研究阐明了ANXA2⁺ sEV/SRC/LDHA/乳酸/XRCC5乳酸化轴是驱动ATC中NHEJ介导化疗耐药的关键通路，为临床治疗提供了新的潜在靶点。