结直肠癌（ CRC ）是消化系统最常见的恶性肿瘤之一，其进展与肿瘤微环境（ TME ）中癌相关成纤维细胞（ CAFs ）密切相关。环状 RNA （ circRNA ）作为一类稳定且功能多样的非编码 RNA ，近年来被证实参与肿瘤发生发展，但其在 CAFs 与肿瘤细胞间通过外泌体介导的调控网络仍不完全清楚。
近日，Oncogene杂志发表了题为：CAF-derived exosomes inhibit ferroptosis via GALNT14-mediated O-GalNAcylation of SLC7A11 in colorectal cancer的文章，本研究从CRC临床样本和公共数据库出发，筛选出在CAFs中显著高表达的circLDLR（ hsa_circ_0003892 ），并发现其高表达与患者肿瘤大小、淋巴结转移及临床分期呈正相关，提示circLDLR可能在CAFs驱动的CRC进展中发挥关键作用。
机制上，本研究发现 CAFs 中 EIF4A3 通过结合 circLDLR 前体 RNA ，促进其反向剪接和环化生成 circLDLR 。该 circRNA 被包装进入外泌体并转移至 CRC 细胞。在肿瘤细胞内， circLDLR 直接结合并稳定 GALNT14 蛋白，阻断 E3 泛素连接酶 ZNRF2 对其介导的 K48-linked 多聚泛素化降解。稳定上调的 GALNT14 进而催化 SLC7A11 蛋白第 26 位丝氨酸（ Ser26 ）发生 O-GalNAc 糖基化修饰，促进 SLC7A11 定位于细胞膜，增强胱氨酸摄取和 GSH 合成，从而显著抑制铁死亡（ ferroptosis ），最终驱动 CRC 细胞的增殖、迁移和体内转移。
本研究揭示了 CAF 来源的外泌体 circLDLR 通过调控 GALNT14/SLC7A11 轴，在翻译后修饰水平抑制铁死亡、促进 CRC 进展的全新机制。该发现不仅阐明了 CAF 与肿瘤细胞间 circRNA 介导的交叉对话，也为靶向肿瘤微环境中 circRNA 传递或糖基化修饰提供了潜在的治疗策略。 circLDLR-GALNT14-SLC7A11 信号轴的提出，为 CRC 中非编码 RNA 与铁死亡调控的整合研究提供了新视角，具有重要的临床转化潜力。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41388-026-03890-x
制版人：十一
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