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渐冻症（肌萎缩侧索硬化症）的临床症状一旦出现，运动神经元损伤往往已持续了一段时间。
对于携带渐冻症相关致病变异、但尚无症状的人群而言，预防性治疗研究面临一个实际难题：谁会在近期出现症状，又大约会在何时进入临床阶段？
若无法回答这个问题，就很难在真正需要干预的窗口期招募合适的受试者。
今天，由迈阿密大学米勒医学院Michael Benatar领衔的研究团队，在《自然·医学》上发表一篇重要研究论文。
他们发现，对渐冻症相关致病变异携带者进行长期血浆蛋白组追踪，能够在临床症状出现前捕捉到一组持续变化的蛋白信号；由19种蛋白组成的组合模型，可比单独检测神经丝轻链蛋白NEFL，更准确地预测临床表型转化的风险和大致时间。
这项研究的独特之处在于，研究人员使用了一批跨越“无症状到发病”过程的长期随访样本。
他们共分析了137名参与者的516份连续血浆样本，其中包括33名后来发生表型转化的致病变异携带者、35名已确诊渐冻症患者、10名尚未转化的携带者和59名健康对照。与只比较已患病者和健康人的研究相比，这种连续追踪更接近临床发病前真实发生的变化。
研究团队在5298种可用血浆蛋白中发现，92种蛋白在症状出现前已发生显著变化，既往受到广泛关注的NEFL仍是最有价值的单项指标之一。NEFL主要反映神经轴突损伤，在接近表型转化前的6至12个月明显升高，提示运动神经元损伤正在加速。
更值得关注的是，许多变化出现得比NEFL更早，而且与骨骼肌生物学密切相关。例如，CA3、EDA2R以及多种肌原纤维相关蛋白，在临床症状出现前数年已呈现异常轨迹。
CA3与骨骼肌代谢有关，EDA2R则与肌肉萎缩相关。它们的变化提示，渐冻症临床前阶段的血液信号并不只包含神经轴突损伤，也包含失神经支配、肌肉重塑和全身代谢应答等更广泛的病理信息。
研究人员随后将这些蛋白组合为预测模型。由19种蛋白构成的核心面板包含NEFL、DUSP29、CALCA、EDA2R，以及其他与骨骼肌或细胞外基质通路相关的蛋白指标，可预测受试者在未来半年至5年内发生表型转化的概率，交叉验证的曲线下面积为0.80至0.89。
该模型在估计距离表型转化的时间时，平均绝对误差约为1.6年；NEFL单项检测的对应误差约为2.37年。也就是说，NEFL依然是强有力的预警指标，但将神经损伤、肌肉变化和其他系统性信号放在一起，能获得更完整的风险画像。
研究团队还在英国生物样本库中进行了部分验证。虽然这个数据库并非针对渐冻症临床前阶段建立，且缺少精确的症状起始时间，但研究者仍观察到NEFL、EDA2R和CA3等多种蛋白呈现与发现队列方向一致的变化。
需要明确的是，这套模型面向携带渐冻症相关致病变异的人群，用于评估其短期表型转化风险，并不适合作为普通人群的渐冻症筛查工具，也不能替代临床诊断。它的核心用途，是让研究者更有把握地识别接近临床发病窗口的高风险携带者。
这项研究的价值在于，将渐冻症预防研究推进到了根据动态生物标志物判断风险层面。未来，研究人员可据此为预防性临床试验筛选近期风险更高的参与者，缩短试验等待时间，并更准确地观察干预是否真正延缓了症状出现。
随着候选蛋白检测方法进一步标准化，这类血液标志物组合也有望成为遗传性渐冻症长期随访和个体化风险沟通的重要工具。
参考文献：
Ran, X., Wuu, J., Qin, Z.S. et al. Longitudinal plasma proteomics predict phenoconversion to clinically manifest ALS. Nat Med (2026). https://doi.org/10.1038/s41591-026-04528-x
本文作者丨BioTalker
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