Redox Biol丨徐又佳/王建荣团队揭示FTMT-PINK1-线粒体自噬轴驱动骨质疏松的新机制|徐又佳|王建荣|磷酸化|线粒体|自噬|骨质疏松症|骨髓

骨质疏松在绝经后女性和老年人群中高发。临床数据显示，体内铁水平升高与骨密度降低存在相关性【1,2】，但其分子机制尚不明确。传统解释侧重铁通过Fenton反应产生活性氧（ROS），由此影响成骨和破骨细胞平衡【3】，但这一模型较少关注成骨前体细胞，特别是骨髓间充质干细胞的功能变化。骨髓间充质干细胞的成骨分化能力决定骨形成效率，其功能衰退是否由铁蓄积直接引起【4】，以及通过何种途径，是本研究聚焦的问题。

近日，苏州大学第二附属医院徐又佳教授团队联合苏州大学唐仲英医学研究院王建荣教授、袁娜副教授团队在Redox Biology发表题为FTMT-mediated suppression of mitophagy links iron accumulation to osteoporosis的研究论文，报道铁蓄积通过线粒体铁蛋白FTMT（Ferritin, mitochondrial，也称作 mitochondrial ferritin）抑制PINK1激酶活性、阻断线粒体自噬，进而促进骨髓间充质干细胞衰老和成骨分化障碍的机制。

铁蓄积诱导骨髓间充质干细胞衰老并抑制线粒体自噬

研究团队首先比较了绝经后骨质疏松患者和合并铁蓄积的骨质疏松患者来源的骨髓间充质干细胞，发现后者成骨分化能力显著降低。体外实验显示，铁浓度梯度处理骨髓间充质干细胞后，成骨分化标志物呈剂量依赖性下降，同时出现SA-β-gal阳性细胞增多、γ-H2AX和H3K9me3上调、P53/P21/P16表达升高等衰老表型，表明铁蓄积诱导细胞衰老而非立即致死。RNA测序提示，铁处理后线粒体自噬通路变化显著。进一步检测确认，PINK1和PARKIN蛋白水平下降，P62累积，LC3-II/LC3-I比值降低，线粒体膜电位下降，ATP生成减少，ROS水平上升。这些结果支持铁蓄积抑制线粒体自噬，导致受损线粒体堆积和氧化应激，进而驱动骨髓间充质干细胞衰老。

激活线粒体自噬可逆转上述效应

使用线粒体自噬激动剂CCCP处理铁负荷的骨髓间充质干细胞，观察到PINK1/PARKIN通路活性恢复，P62减少，LC3-II回升，线粒体膜电位和ATP水平改善，ROS清除，衰老标志物下调，成骨分化能力部分恢复。在铁蓄积小鼠模型中，CCCP干预显著改善了骨微观结构参数（Tb.BMD、BV/TV、Tb.N升高），组织学染色、血清骨形成标志物（OCN、P1NP）及钙黄绿素双标实验均证实骨形成能力恢复。

骨髓间充质干细胞特异性Pink1敲除足以导致骨质疏松

为区分因果，研究构建了骨髓间充质干细胞特异性Pink1基因敲除小鼠（Pink1f/f;Lepr-Cre）。在不施加铁蓄积的条件下，该小鼠表现出骨量减少、微结构破坏、骨力学强度降低、骨形成率下降及血清骨形成标志物减少，而骨吸收指标未见显著变化。透射电镜显示骨髓间充质干细胞线粒体肿胀、畸形，自噬溶酶体数量减少。该实验表明，骨髓间充质干细胞中线粒体自噬功能缺失本身即可诱发骨质疏松，而非仅是铁蓄积的伴随后果。

FTMT介导铁对PINK1的抑制

铁处理后骨髓间充质干细胞中线粒体铁蛋白FTMT表达上调。免疫共沉淀和结构域突变实验显示，FTMT直接结合PINK1的激酶结构域（KD），并选择性抑制PINK1 Ser228位点的磷酸化，而对Ser402位点无影响。敲低Ftmt可恢复Ser228磷酸化、重启线粒体自噬、改善线粒体功能和成骨分化。将Ser228突变为丙氨酸（S228A，模拟去磷酸化）则复刻了铁蓄积对线粒体自噬的抑制效果。

临床样本验证

研究分析了正常对照、绝经后骨质疏松（PMOP）和合并铁蓄积的骨质疏松（IOP）三组患者的骨髓间充质干细胞。IOP组FTMT高表达，PINK1 Ser228磷酸化降低，线粒体自噬受抑，衰老标志物升高；PMOP组与正常组在上述指标上无显著差异。CCCP处理可改善IOP组骨髓间充质干细胞的衰老和成骨分化障碍，但对PMOP组效果不明显，提示该干预路径对铁蓄积相关骨质疏松具有相对特异性。

据此，该研究提出了铁蓄积导致骨质疏松症的分子通路：铁蓄积→ FTMT上调→ FTMT结合PINK1激酶结构域→抑制Ser228磷酸化→线粒体自噬受阻→受损线粒体堆积→ ROS升高→骨髓间充质干细胞衰老→成骨分化下降→骨质疏松。

该研究将铁蓄积导致骨质疏松的机制阐释延伸至干细胞层面，明确了FTMT作为信号调控分子的作用，而非仅作为铁储库，并通过遗传学模型证明了线粒体自噬缺陷在骨质疏松发生中的驱动地位。药理学和遗传学激活线粒体自噬均可逆转铁蓄积所致的骨丢失，为靶向FTMT-PINK1互作界面的药物开发提供了理论依据。当然，骨髓间充质干细胞不能完全代表所有骨骼干细胞群体，不同病因的骨质疏松中铁代谢异常的程度和角色可能存在差异。FTMT-PINK1轴在其他骨骼干细胞亚型和更多骨质疏松亚型中的作用有待进一步验证。

图 . 本论文图示摘要

张睿智、王一可、李磊、李俊杰为本论文共同第一作者，徐又佳、袁娜为共通讯作者。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.redox.2026.104157

制版人：十一

参考文献

1. Kim, B. J. et al. Iron overload accelerates bone loss in healthy postmenopausal women and middle-aged men: a 3-year retrospective longitudinal study.J. Bone Miner. Res. 27(11), 2279–2290 (2012).

2. Zwart, S. R. et al. Iron status and its relations with oxidative damage and bone loss during long-duration space flight on the International Space Station.Am. J. Clin. Nutr.98(1), 217–223 (2013).

3. Wang, X. et al. Iron-induced oxidative stress stimulates osteoclast differentiation via NF-κB signaling pathway in mouse model.Metabolism83, 167–176 (2018).

4. Galy, B. et al. Conrad, M. & Muckenthaler, M. Mechanisms controlling cellular and systemic iron homeostasis.Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 25(2), 133–155 (2024).

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