Adv Sci | 可编程钙化纳米平台用于诱导肝癌局部钙化免疫联合治疗|免疫|治疗|细胞|肝癌|肿瘤

化疗是临床主流抗肿瘤疗法，但普遍存在毒副作用，会严重损伤人体免疫、降低患者生活质量。钙化现象多出现在肿瘤等病理过程中，临床数据发现，肝癌钙化与良性预后相关，并且有望作为预测临床肝癌肿瘤反应的重要指标。然而，临床治疗中钙化发生时间较长，发生率低且不可控。因此，人工诱导肿瘤组织钙化有望成为肿瘤干预的创新策略。

近日，西安交通大学第一附属医院白霜/吕毅教授团队与厦门大学刘刚教授团队围绕肿瘤钙化在Advanced Science上合作发表了题为A Programmable Calcification Nanoplatform forLoco-Regional Calcification-ImmuneHepatocellularCarcinomaTherapy的研究论文。西安交通大学第一附属医院博士研究生刘龙为该论文的第一作者。受自然界中生物矿化原理启发，该研究创新构建了一种可编程钙化纳米平台：以黑磷纳米片为载体，通过原位生长策略制备多功能钙纳米调节剂CaIM，实现肿瘤微环境中Ca²⁺、PO43-与活性氧的协同释放,通过多种途径加速肿瘤钙化的原位生物合成，并同步触发钙超载、线粒体功能障碍与氧化应激，将“钙化”从影像学现象转化为可工程化、可调控的治疗策略。

在动物实验中，CaIM 展现出显著抑瘤效果，肿瘤抑制率超过 80%，且可在 CT 影像中清晰呈现瘤内钙化信号，为疗效评估提供了直观、可量化的影像学依据。进一步多组学分析揭示，溶酶体钙通道 MCOLN2 是连接钙信号扰动与免疫重塑的关键分子节点；CaIM 还可促进巨噬细胞向 M1 型极化，增强 T 细胞浸润，实现由“免疫冷肿瘤”向“免疫热肿瘤”的转变，形成 “局部钙化杀伤 + 免疫微环境重塑” 的协同抗肿瘤效应。

为进一步追溯上述现象的分子基础，研究团队还开展蛋白质组与磷酸化蛋白质组的联合分析。结果显示，溶酶体钙通道 MCOLN2 在 CaIM 处理组中明显上调，其表达水平与免疫评分、M1 型巨噬细胞浸润呈正相关，而与 M2 型巨噬细胞浸润的关联较弱；结合肝癌相关公共数据集分析，MCOLN2 在肿瘤组织中的表达低于正常肝组织，且在免疫治疗应答较好的患者中表达相对更高，提示其可能与钙化及免疫治疗响应存在一定关联。单细胞转录组数据进一步显示，MCOLN2 主要富集在 T/NK 细胞、巨噬细胞等免疫细胞亚群中；磷酸化蛋白质组分析还发现，CaIM 处理后 SP/SxP、SxxS/SxS 等磷酸化motif明显富集，分别对应 MAPK/CDK 等应激相关激酶和 CaMK/CK2/IKK 等钙依赖性激酶的活化，从分子层面为钙信号与炎症通路激活、巨噬细胞极化之间的联系提供一定支持。这些多组学结果初步提示，MCOLN2 有可能成为连接钙超载与免疫重塑的关键分子节点，为后续探索钙化相关分子标志物提供了线索，也为肝癌局部治疗提供了 “治疗—成像—预后评估”一体化的新思路。