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机体在面对癌症侵袭和病毒感染时，局部微环境会发生剧烈变化，其中一个显著特征就是氨基酸等营养物质水平的剧烈波动。 长期以来，科学界已经发现，在肿瘤微环境或病毒感染的肺部组织中，L-精氨酸（Arg）会严重消耗，这往往与髓系细胞中诱导表达并分泌的精氨酸酶1（Arg1）密切相关。
今日，《细胞》杂志发表了来自洛克菲勒大学科研团队的论文，研究者们首次发现，胞外精氨酸匮乏会耗竭特定的精氨酸转运RNA（tRNA），导致核糖体在主要组织相容性复合体I类（MHC-I）转录本上的精氨酸密码子处发生翻译暂停，从而抑制其抗原呈递与免疫监视能力。
通过饮食补充精氨酸或遗传学手段恢复精氨酸水平，则能显著增强抗流感/新冠病毒的免疫力和针对结直肠癌的抗肿瘤免疫。
研究者整合分析了多项癌症和病毒感染研究的数据，发现精氨酸是这些病理场景中最容易被消耗的氨基酸。质谱分析发现，精氨酸限制会导致结直肠癌细胞中414种蛋白质水平下调，其中抗原加工与呈递通路显著富集，尤其是所有的MHC-I核心蛋白的丰度均受到强烈抑制。
研究者分析了多种小鼠和人类癌细胞系，包括结直肠癌（RKO、MC38）、黑色素瘤（A375）、乳腺癌（MDA-231）等，均发现精氨酸限制可强烈抑制细胞表面MHC-I表达。
在结直肠癌患者肿瘤组织中，局部精氨酸浓度与MHC-I蛋白表达也呈现显著的正相关关系。
令人意外的是，精氨酸限制下MHC-I的mRNA水平不仅没有降低，反而由于补偿效应而有所增加。类似的，MHC-I的蛋白半衰期不降反升，且使用自噬或蛋白酶体抑制剂均无法恢复蛋白水平，这排除了转录和蛋白降解层面的原因。
通过同位素标记发现，精氨酸限制后，新合成的HLA-A蛋白减少过半。密码子偏好性分析显示，MHC-I编码基因中精氨酸密码子的频率显著高于基因组平均水平。
核糖体足迹测序直接证实，精氨酸限制会导致核糖体在翻译延伸过程中，在MHC-I转录本上的精氨酸密码子处发生显著的翻译暂停。
精氨酸密码子由5种同工受体tRNA进行解码。在精氨酸匮乏时，有4种精氨酸tRNA丰度显著下降，而负责解码AGG密码子的tRNA Arg-CCU得以保留，免受降解。将MHC-I中的精氨酸密码子同义突变为AGG密码子，即可有力抵抗精氨酸限制对MHC-I表达的抑制。
研究者在结直肠癌小鼠中进行实验，向小鼠饮用水中添加2%的L-精氨酸盐酸盐，发现这显著上调了小鼠结肠组织中MHC-I蛋白表达，小鼠结肠内的肿瘤数量和肿瘤面积均显著减少；如果限制小鼠饮食中的精氨酸，则会大大加速肿瘤进展。
类似地，在流感/新冠病毒感染小鼠中，补充精氨酸能够显著增强小鼠肺部的MHC-I蛋白表达，保护小鼠免受病毒感染引起的体重减轻和致死性打击。
本研究系统性阐明了单一氨基酸对tRNA重编程及氨基酸驱动的密码子偏好性表达（TRACE）的影响。在漫长的进化中，癌细胞和病毒显然也掌握了这一机制：结直肠癌患者基因组中常见向AGG密码子的富集突变以适应环境；人类易感病毒基因组也高度偏好使用AGG。它们通过这些同义突变规避了宿主局部精氨酸匮乏造成的翻译瓶颈，实现了自身的免疫逃逸和高效复制。
好在，精氨酸作为一种安全、极其廉价且可直接通过口服补充的非必需氨基酸，完全有潜力作为接受免疫检查点抑制剂等肿瘤免疫治疗患者的口服膳食补充剂，以及疫苗接种期间的补充剂，以增强MHC-I蛋白翻译并改善免疫反应。
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参考资料：
[1]Wu, Qiushuang, et al. "Dietary Arginine Drives Codon-Dependent MHC Class I Translation and Improves Immunity in Colon Tumorigenesis and Respiratory Viral Infection." Cell, vol. 189, 17 Sept. 2026, pp. 1-12. Elsevier, https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.07.020.
本文作者丨代丝雨
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