环状RNA（circRNA）于上世纪70年代被发现，近十余年重新成为研究热点，其生物生成、分子特征、功能机制及应用潜力等研究迎来脉冲式解析。病毒感染可显著改变宿主内源性circRNA的表达水平，但这类circRNA在病毒增殖周期中是如何被调控的？宿主RNA结合蛋白（RBP）通常参与内源性circRNA的生成，病毒源RBP是否同样具有该功能？这一悬而未决的问题长期以来缺乏深入系统的研究。
2026年7月27日，浙江大学周继勇教授/顾金燕教授团队在Advanced Science杂志发表了题为“Deltacoronavirus modulates circRNA cGLIS3 metabolism to evade host antiviral response”的研究论文。该研究打破了病毒拮抗宿主抗病毒免疫的传统认知，以具有潜在跨物种传播风险的猪丁型冠状病毒（PDCoV）为模型，揭示了冠状病毒的一套全新免疫逃逸分子机制：病毒利用病毒编码的核衣壳蛋白和宿主RBP共同操纵宿主circRNA的合成与代谢实现天然免疫逃逸机制。该研究首次证明病毒蛋白可以直接作为RBP调控宿主circRNA的反式剪接，为理解病毒感染复制提供了全新视角。
cGLIS3的发现
研究之初，研究团队通过系统筛选，鉴定出一种在感染情况下显著高表达的circRNA-cGLIS3。研究证实，cGLIS3不仅在多种RNA病毒感染及病毒类似物刺激下被特异性诱导表达，且分子结构高度稳定，是一种不具备蛋白质翻译功能和miRNA吸附功能的非编码RNA。
双重操控：病毒如何"指挥"cGLIS3大量生成？
病毒究竟是如何操纵 cGLIS3表达的？研究发现，冠状病毒编码的衣壳蛋白进入细胞核直接结合宿主GLIS3基因的前体mRNA（pre-mRNA），与此同时，宿主m6A“阅读器”蛋白IGF2BP2也结合到GLIS3 pre-mRNA，二者协同，从转录与反式剪接两个层面，极大促进了带有 m6A修饰的cGLIS3的生成。首次证实了冠状病毒蛋白能够“拟态”宿主剪接因子直接干预宿主circRNA剪接过程，刷新了学界对病毒调控宿主circRNA方式的认知。
巧妙利用：从“防护罩”到“分子陷阱”
在生成大量cGLIS3后，病毒又是如何利用它实现免疫逃逸的？正常情况下，病毒感染会激活宿主的RNase L系统，引发细胞内RNA的大规模切割与降解。然而，cGLIS3凭借自身的m6A修饰，能够特异性地结合m6A阅读器蛋白IGF2BP2，这如同戴上了“防护罩”，可以有效抵御了RNase L的降解攻击，并在细胞内大量蓄积。更为巧妙的是，大量蓄积的cGLIS3进一步充当了“分子平台” ，加速了IGF2BP2发生K48链连接的泛素化降解。
研究发现，IGF2BP2本身能够上调关键抗病毒细胞因子TNF-α的表达，发挥显著的抗病毒作用。然而，cGLIS3诱导的IGF2BP2降解直接阻断了这一通路，使宿主细胞内的TNF-α产出锐减，使得病毒得以逃逸宿主的抗病毒免疫反应。
值得关注的是，cGLIS3上的m6A修饰位点在人、猪、鼠等多种哺乳动物中高度保守，这暗示该调控机制可能在多种冠状病毒中普遍存在，对理解冠状病毒的跨物种传播具有重要启示。
总之，该研究系统性解答了困扰病毒学界十余年的科学难题，厘清了病毒与宿主circRNA互作中，circRNA“从哪里来”的上游代谢调控机制与“到哪里去”的下游功能效应，为探索新型抗病动物和抗病毒药物设计提供了新的参考。
原文链接：http://doi.org/10.1002/advs.76822
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