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胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）具有降糖、保护靶器官等多重获益。GLP-1RA通过促进葡萄糖依赖性胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放、延缓胃排空及中枢性食欲抑制等多重机制改善血糖控制，同时兼具减重、降压、改善血脂谱等代谢获益[1]。研究结果显示，与安慰剂相比，利拉鲁肽显著降低主要心血管事件（3P-MACE）风险13%（HR=0.87，95% CI: 0.78–0.97）[2]，为GLP-1RA的心血管获益奠定了重要的循证基础。基于此类药物的心血管保护证据，GLP-1RA已获国内外权威指南一致推荐。
聚乙二醇洛塞那肽（以下简称“洛塞那肽”）是中国自主研发的首个长效GLP-1RA周制剂，通过聚乙二醇（PEG）化修饰技术实现一周一次皮下注射，在维持疗效的同时提升了用药便利性与患者依从性[3]。随着上市后一系列真实世界研究结果的陆续发布，洛塞那肽在降糖疗效及心血管、肾脏保护方面的临床证据不断积累，为临床用药选择提供了本土化的参考依据[3-5]。那么，同为GLP-1RA的洛塞那肽与利拉鲁肽，在疗效上存在哪些差异？本文将对既往已发表的相关真实世界证据进行全面的回顾分析，旨在为临床个体化治疗提供参考。
洛塞那肽vs. 利拉鲁肽：TIR达标率更高[3]
血糖目标范围内时间（TIR）作为反映血糖控制质量的指标，与糖尿病慢性并发症风险密切相关，已成为临床评估降糖疗效的重要参数。2024年发表在《Frontiers in Pharmacology》的一项多中心真实世界研究，利用连续血糖监测（CGM）数据，在真实世界背景下比较了不同GLP-1RA对TIR的影响。
该研究纳入广东省5家医院使用CGM系统的2型糖尿病（T2DM）患者，经倾向性评分匹配（PSM）后，GLP-1RA组与口服降糖药（OAD）组各101例。治疗第1个月时，洛塞那肽的TIR（3.9–10.0 mmol/L）即可达到65.9%，而利拉鲁肽为52.0%（P=0.046）。治疗3~6个月后，利拉鲁肽组的TIR为66.7%，而洛塞那肽组则高达79.1%（P=0.010）（图1）。表明GLP-1RA周制剂对TIR的改善可能优于GLP-1RA日制剂。研究分析认为，这可能与长效制剂能够维持更稳定的血药浓度有关。
图1. 使用GLP-1RA对TIR的影响。（A）治疗3-6个月后的TIR水平；（B）治疗第1个月的TIR水平
洛塞那肽 vs. 利拉鲁肽：显著降低3P-MACE风险[4]
FIGHTING-3研究是一项基于天津健康医疗数据平台（覆盖82家医院）的大型多中心回顾性真实世界研究，旨在评估洛塞那肽与其他GLP-1RA在心血管保护方面的差异。
研究采用PSM 1:1匹配，在洛塞那肽与利拉鲁肽的对比队列中各纳入1955例合并心血管疾病或心血管危险因素的T2DM患者。匹配后的基线特征（年龄、性别、糖尿病病程、CVD病史、血脂异常、高血压、肾脏疾病、基线SGLT2i使用、降压药及降脂药使用等）平衡。两组中位随访时间分别为29.50个月（洛塞那肽）和30.36个月（利拉鲁肽）。
主要终点3P-MACE结果显示：洛塞那肽组3P-MACE发生风险较利拉鲁肽组显著降低53%（HR=0.47，95% CI: 0.32–0.69，P<0.001）。进一步分析各组分：
全因死亡风险降低85%（HR=0.15，95% CI: 0.04–0.66，P=0.012）
非致死性卒中风险降低51%（HR=0.49，95% CI: 0.31–0.79，P=0.003）
心力衰竭住院风险降低80%（HR=0.20，95% CI: 0.10–0.41，P<0.001）
在次要终点方面，冠状动脉血运重建（HR=0.66，P=0.063）和因不稳定型心绞痛住院（HR=0.78，P=0.159）虽未达统计学显著性，但均呈现有利于洛塞那肽的趋势。
表1：洛塞那肽与利拉鲁肽的心血管结局比较
洛塞那肽vs.利拉鲁肽：复合肾脏终点风险相当，但依从性更具优势[5]
肾脏并发症是糖尿病另一重要微血管并发症。FIGHTING-3研究的肾脏结局亚组分析进一步评估了洛塞那肽与利拉鲁肽在肾脏保护方面的差异[7]。
该亚组分析纳入天津健康医疗数据平台中使用不同GLP-1RA且治疗持续时间≥12个月的T2DM患者，经PSM 1:1匹配后，洛塞那肽组与利拉鲁肽组各798例。研究定义的复合肾脏终点为估算肾小球滤过率（eGFR）持续下降≥50%、肾衰竭发生或全因死亡的复合事件。
结果显示，洛塞那肽组与利拉鲁肽组在复合肾脏终点方面差异无统计学意义（HR=0.15，95% CI: 0.02–1.34，P=0.090），提示两者肾脏保护效果相当。该结果与GLP-1RA类药物整体具有肾脏保护作用的循证证据方向一致。
表 2.洛塞那肽vs 利拉鲁肽肾脏复合终点
然而，该研究中洛塞那肽组的药物覆盖天数比例（PDC）高达69.5%，显著优于利拉鲁肽组的46.7%；同时，洛塞那肽组100%患者接受高剂量治疗（0.2mg），而利拉鲁肽组仅32.1%达到高剂量（1.8mg）。这一差异充分体现了周制剂在给药便利性和用药依从性方面的显著优势，而更好的依从性可能是实现长期心肾获益的关键。
总结
综合上述真实世界研究证据，洛塞那肽在改善TIR、降低3P-MACE风险及心力衰竭住院风险等方面，均显示出优于利拉鲁肽的显著趋势。尤其在FIGHTING-3研究中，洛塞那肽较利拉鲁肽使3P-MACE风险降低达53%，这一幅度为临床强化心血管保护提供了有力的本土化武器。同时，尽管两者在复合肾脏终点上效果相当，但洛塞那肽凭借周制剂的便利性显示出更高的用药依从性，这不仅是疗效差异的潜在驱动因素，更是长期综合获益的重要保障。
在当前糖尿病管理强调“以患者为中心”的背景下，洛塞那肽为需要强效降糖、注重心血管安全且对给药频次敏感的中国T2DM人群，提供了一种兼具疗效与依从性的新选择。未来，仍需更多长期随访的头对头研究及机制探索，以进一步验证其作为基础治疗方案的循证地位。
专家简介
李树法
医学博士、主任医师、教授、博士生导师
青岛大学代谢病研究院院长
青岛大学附属医院内分泌与代谢性疾病科主任
青岛市临床重点学科带头人
山东省卫健系统先进个人、青岛市拔尖人才
中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会全国委员
青岛市骨质疏松和骨矿盐疾病学会主任委员
山东省医学会骨质疏松和骨矿盐疾病学会副主任委员
主持国家自然基金面上项目及省部级课题5项
以第一位获市级科技奖一等奖2项、二等奖6项
发表论文80余篇，其中以第一/通讯作者在Diabetologia、Bone Research 专业顶刊等SCI杂志发表论文20余篇
擅长：疑难、罕见、经典内分泌代谢性疾病的诊治
参考文献：
[1].中华医学会糖尿病学分会. 中国糖尿病防治指南（2024版）[J]. 中华糖尿病杂志,2025,17(1):16-139.
[2].Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016;375(4):311-322.
[3].Chen Y, Chen J, Zhang S, et al. Real-world effectiveness of GLP-1 receptor agonist-based treatment strategies on "time in range" in patients with type 2 diabetes. Frontiers in Pharmacology. 2024;15:1370594.
[4].Wu H, Liu L, Duan Y, et al. Real-world comparison of loxenatide versus other GLP-1RAs on major adverse cardiovascular events in patients with type 2 diabetes: a multicenter cohort study (FIGHTING-3). 2025.
[5].Wu H, Liu L, Duan Y, et al. Real-world comparison of the effects of loxenatide with other GLP-1RAs on renal outcomes in patients with type 2 diabetes: a subgroup analysis of the FIGHTING-1 cohort study (FIGHTING-3). 2025.
HS-P-B006-2607-01661
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