广州吉时生物科技有限公司子公司吉合生物医药科技有限公司（吉合生物）宣布，依托 “港澳药械通”政策， 其全球首个靶向趋化因子受体4（CXC chemo-kine receptor 4，CXCR4）的多肽类药物APHEXDA®（通用名：莫替福肽 / motixafortide）近日已获广东省药品监督管理局批准，正式纳入大湾区药械通指定医疗机构，首家引进该产品的医疗单位为广州市第一人民医院。莫替福肽用于在多发性骨髓瘤（MM，multiple myeloma）患者中联合粒细胞集落刺激因子（G-CSF）动员造血干细胞，用于外周血的干细胞单采及随后的自体移植。此次大湾区先行获批认可了该药的临床应用先进性，内地患者将可在大湾区药械通指定医疗机构使用该药，缓解了中国血液肿瘤患者亟需高效、安全干细胞动员用药的难题。
创新CXCR4多肽药物
在骨髓微环境中，CXCR4与基质细胞衍生因子1（SDF-1/CXCL12）在造血干细胞归巢和驻留、调节免疫细胞分布的过程中起重要作用，造血干细胞通过CXCR4与SDF-1/CXCL12相互作用被锚定在骨髓基质内。莫替福肽是一款皮下注射的CXCR4拮抗剂，通过6个阳离子残基与干细胞表面CXCR4受体结合，精准阻断CXCR4与SDF-/CXCL12的相互作用，使得干细胞失锚定从骨髓中释放并迁移到外周血中，从而显著提高CD34+细胞采集量，缩短采集次数，增加移植成功率。同时调节免疫细胞的迁移与活化，影响机体的免疫反应。研究表明，莫替福肽的创新环肽结构具有高受体亲和力，可高于传统CXCR-4拮抗剂2000倍（Ki抑制常数：0.32nM vs 652 nM），并具有延长的体内活性和更长的受体占用时间（72h vs 6-12h）。
基于GENESIS全球多中心3期注册研究（NCT03246529）的结果，2023年莫替福肽获美国FDA批准上市。这项随机、双盲、安慰剂对照研究均达到了所有主要和关键次要终点，安全性良好且耐受。研究结果已于《自然-医学》（Nature Medicine）杂志发表。这项临床研究显示，在莫替福肽+ G-CSF可高效动员干细胞。仅一次用药，88.8%的患者一次单采、92.5%的患者最多两次单采即可获得理想剂量6×106 CD34+细胞/公斤体重；超过96.5%的患者一次单采可以达到2× 106 CD34+细胞/公斤体重的干细胞数量。莫替福肽显著提高了造血干细胞的采集效率和质量，为移植成功奠定基础。同时，这项研究显示了莫替福肽+G-CSF同时诱导了造血干细胞和祖细胞亚群的动员，这些亚群能够进行广泛的多谱系造血重建。因此，自2023年起，美国国立综合癌症网络（NCCN）和美国临床肿瘤学会（ASCO）指南相继进行了更新，推荐莫替福肽联合G-CSF用于自体干细胞移植的造血干细胞动员。
未满足的临床需求
多发性骨髓瘤是第二常见的血液恶性肿瘤，亚洲人口规模庞大，2022年新发病例数为 51,400 例，我国发病率约为1.6/10万，发病率逐年增加。GLOBOCAN 报道我国每年新增患者约2万，死亡约1.5万。根据Cancer Statistics Review初步预计我国总患者超过10万人。
根据美国NCCN指南和中国骨髓瘤诊治指南，自体造血干细胞移植已确立为多发性骨髓瘤的标准治疗方案之一，为患者带来长期生存获益的重要手段。临床实践表明，造血干细胞采集量与患者预后呈显著正相关。因此，指南推荐一次性采集足够完成两次移植所需的造血干细胞，这对动员药物的效能提出了更高要求。高效的动员药物不仅能降低动员失败风险，更能确保移植治疗的顺利进行。
由于造血干细胞在外周血的含量极低，必须通过动员才能使造血干细胞自骨髓释放至外周血，以达到足够的白细胞量以及CD34+细胞计数，再通过血细胞分离采集技术而获得。指南建议最好一次收集两次移植所用干细胞，为二次移植或未来移植做好准备，且研究表明移植的干细胞数量与患者预后呈正相关。目前，单次ASCT推荐的自体外周血干细胞最低剂量为2×106/kg体重的CD34+细胞，理想剂量为≥5×106/kg体重CD34+细胞。理想剂量CD34+细胞可以加快造血重建，并降低治疗相关并发症的发生，减少输血需求等。
目前，传统动员方案常采用动态动员如大剂量环磷酰胺联用G-CSF或稳态动员如G-CSF单药或G-CSF联合传统的CXCR-4拮抗剂，且尚存在显著局限：首先，动员效率普遍偏低，达到理想细胞数动员有效率仅为40%-60%，难以满足优质采集的临床需求；其次，传统方案往往需要应用中大剂量化疗药物，不仅毒性显著，还会显著增加感染等并发症的风险；第三，传统方案的可控性较差，干细胞增殖达峰时间跨度大，通常在14-20天不等，这种不确定性给精准把握最佳采集时机带来了挑战，一旦错过细胞增殖高峰期，将直接影响采集质量。据统计以上传统方案仍有15 - 35%的患者不能采集到理想的CD34阳性细胞数量。且初始动员失败的患者需再次动员，而传统动员方案再动员的失败率约为50%，失败风险较高。
相较而言，新一代造血干细胞动员剂莫替福肽展现出独特的临床优势：它仅需与粒细胞集落刺激因子（G-CSF）联合使用，便可显著提升动员成功率。这种新型方案不仅避免了化疗相关的不良反应，更实现了精准可控的细胞动员过程，使医疗团队能够按计划在预期时间点完成细胞采集，最大程度地保护了正常细胞。
加速惠及中国患者
2024年莫替福肽在海南乐城国际医疗旅游先行区及中国澳门地区获批上市，此次纳入“港澳药械通”目录，将加快这款多发性骨髓瘤治疗及干细胞移植领域的创新药物在中国大陆患者的可及性，缩短了中国多发性骨髓瘤自体干细胞移植患者使用全球创新药物的用药时差。
基于获得上市批准的全球多中心临床三期GENESIS研究中预期无种族差异，吉合生物目前正在中国大陆开展一项在多发性骨髓瘤患者中联合G-CSF动员造血干细胞用于自体移植的三期桥接临床研究。
吉合生物拥有莫替福肽所有适应症在亚洲地区，包括大中华、日本、韩国、东南亚以及中东地区开发、生产及商业化权益，目前公司正在推进各项临床开发及商业化进程，并探索更广阔的临床应用场景。
CXCR4广泛的应用前景
莫替福肽通过精准阻断CXCR4-SDF-1/CXCL12轴的相互作用，在造血干细胞动员、免疫细胞调节等方面展现出独特的生物学机制和广泛的临床应用潜力。随着研究的不断深入和临床应用的拓展，莫替福肽有望为更多患者人群带来福音。
CXCR4在多种免疫细胞上有表达，参与调节免疫细胞的迁移、活化和功能。莫替福肽通过阻断CXCR4，可以影响免疫细胞在体内的分布和活化状态，减少免疫抑制细胞在肿瘤微环境中的聚集，同时增加效应T细胞等抗肿瘤免疫细胞的浸润，从而增强机体的抗肿瘤免疫反应。与免疫疗法及其他疗法联合使用时，莫替福肽显著提高了抗肿瘤反应的强度和持久性，使“冷”肿瘤（如胰腺癌）变“热”，提高治疗敏感性。一项莫替福肽与PD-1抑制剂及标准化疗联合用药治疗一线胰腺癌的二期临床研究（CheMo4METPANC，NCT04543071）在2023年AACR会议上发布。研究显示探索性阶段入组的11例患者，总体应答率（ORR）为64%；无进展生存期中位数（mPFS）超过12个月，疾病控制率（DCR）为82%。
同时，CXCR4在75%的肿瘤细胞中高度表达，包括胰腺癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌、肾癌等，并与肿瘤的趋化、侵袭、血管生成和细胞增殖有关联。通过抑制CXCR4可以抑制肿瘤细胞的迁移、治疗过程中癌细胞的逃逸、以及抑制血管生成等，具有多种机制的抗肿瘤潜力。
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