Nature | 蒋清雯等揭示ZFP36L2是调控肠道再生与结直肠癌转移可塑性的分子开关|介导|特异性|结直肠癌|美国临床肿瘤学会|肿瘤细胞|蒋清雯

肠道损伤修复与结直肠癌转移共享同一套细胞可塑性调控程序，成熟上皮细胞可在压力应激驱动下先重编程为“胎儿样（fetal-like）”细胞，随后去分化恢复干细胞特征。近些年来，领域快速发展，逐渐明晰细胞如何进入“胎儿样（fetal-like）”应激状态，却始终未能找到介导应激信号终止、重启干细胞身份的核心分子。

2026年8月5日，来自Memorial Sloan Kettering Cancer Center（MSKCC）的Karuna Ganesh研究团队在期刊Nature发表最新研究ZFP36L2 orchestrates stress-adaptive plasticity in regeneration and cancer，完整阐释ZFP36L2作为衔接压力应激感知与细胞可塑性的核心分子，搭建起转录应激、RNA降解与细胞命运重塑的完整调控环路，让抽象的可塑性现象转化为可解析、可干预的分子调控通路。ZFP36L2功能缺失会抑制肠道损伤后再生，阻断肠癌细胞通过经典干细胞型转移定植，同时诱导预后更差的鳞状、神经内分泌等非经典肿瘤谱系。该研究第一作者为博士后研究员蒋清雯。

细胞可塑性：肠道稳态与肠癌转移一体两面的核心底层逻辑

人体肠道上皮维持着高速更新的动态平衡，完整上皮层三至五天即可完成一轮新旧更替，LGR5 阳性肠道干细胞持续分裂分化，源源不断补充损耗的成熟上皮细胞。正因肠道干细胞是维系肠道稳态的核心支柱，机体演化出一套应急代偿机制，当炎症、创伤造成干细胞大量损耗时，已经定型的分化细胞能够暂时抹去自身细胞身份，响应外界损伤信号进入应激状态，通过进一步去分化重回干细胞形态，驱动肠道创伤修复，这套细胞身份动态切换的能力，便是细胞可塑性。而结直肠癌会恶意劫持这套生理性再生程序，将其作为癌症转移的核心工具（图一）。

图一：肠道再生与结直肠癌的细胞状态可塑性模式图。上图（肠道再生）：稳态下隐窝基底 LGR5 阳性肠道干细胞持续分化并向上迁移成为成熟功能性细胞。肠道损伤丢失干细胞时，成熟上皮细胞可去分化重建 LGR5 阳性干细胞池，进而修复肠道。下图（结直肠癌）：原发瘤以 LGR5 阳性肿瘤干细胞为主；侵袭播散的转移起始细胞多为 LGR5阴性。远端定植时，这类细胞可去分化为 LGR5 阳性干细胞样细胞，形成经典转移灶；也可分化为肠系外非经典肿瘤细胞。

肿瘤可塑性作为结直肠癌转移与抗药机制领域持续深耕的核心研究方向，近年来众多重磅成果逐步认识到其在癌症发生、发展与抗药等多方面的重要作用。2023 年StefaniGerstberger、蒋清雯与KarunaGanesh于Cell刊发综述系统定义转移的全身性多阶段属性，明确细胞可塑性是肿瘤完成播散、休眠、远端定植的底层基础【1】；2025 年该团队再于Nature发布结直肠癌转移单细胞图谱，具象还原肿瘤细胞完整状态轨迹：原发灶干细胞抵达侵袭前沿后转变为“胎儿样损伤修复细胞”，只有再次去分化回归 LGR5 阳性干细胞才能形成宏观转移灶，重编程受阻的细胞则会分化为鳞样、神经内分泌样等异质肿瘤，对应患者更差的临床预后【2】。德国Jackstadt团队的近期综述进一步梳理了胎儿样细胞程序激活的各类驱动诱因【3】,但应激状态如何解除、细胞依靠何种分子信号重新获取干细胞特征来诱导大病灶癌症复发，这一关键调控环节始终存在巨大研究空白。

ZFP36L2：沿分化梯度动态表达，耦合压力应激信号

为了研究这一领域难题，研究团队依托 25 例患者样本的单细胞转录组数据，在来自相同患者的正常结直肠、原发肿瘤、远处转移肿瘤上皮细胞中筛选可塑性调控关键分子，发现ZFP36L2 的表达模式呈现极强的细胞特异性。正常肠道隐窝内，蛋白表达从隐窝基底干细胞向表层成熟细胞持续递减，形成清晰的分化表达梯度；原发与转移肿瘤中，干细胞样肿瘤细胞也维持高水平 ZFP36L2 表达。转录组共表达分析显示，ZFP36L2与FOS、FOSB、ATF3等AP-1家族应激转录因子同步富集表达，提示ZFP36L2很可能是连接压力应激细胞态与干细胞的关键因子。

蒋清雯等利用小鼠体内模型体系证实了这一猜想，肠道上皮特异性敲除 ZFP36L2 后，无论是 DSS 诱导的肠炎损伤模型，还是 Lgr5-DTR 介导的肠道干细胞特异性清除模型，小鼠肠道均丧失损伤后再生能力，成熟上皮细胞无法完成去分化重建干细胞池，体外肠道类器官实验也复现完全一致的表型，证明 ZFP36L2 是应激诱导重编程过程不可或缺的分子元件。

功能缺失重塑肿瘤分化轨迹，催生高恶性转移亚型

基于患者来源结直肠癌类器官构建小鼠移植模型，研究团队进一步通过脾脏注射肝转移体系检验ZFP36L2在肿瘤转移定植中的作用。结果证明，缺失ZFP36L2 的肿瘤细胞无法重启干细胞相关转录程序，且早期微转移形成效率大幅下降。但实验中仍有少量肿瘤细胞能够存活并形成转移病灶，这类残存肿瘤细胞的细胞谱系发生明显偏移，LGR5 干细胞标志物表达显著下调，鳞状分化标志物 CK5、神经内分泌标志物 CHGB 大量富集。

临床 FFPE 肿瘤标本分析完全印证动物与类器官实验结论，携带 ZFP36L2 功能缺失突变的结直肠癌患者，远处转移灶普遍出现非经典分化特征。这一发现揭示极具临床意义的矛盾现象，单纯阻断ZFP36L2无法彻底清除转移病灶，反而会倒逼肿瘤细胞切换恶性程度更高的分化路径，为晚期肠癌不良预后提供全新分子解释。

液液相分离介导应激mRNA降解，揭示蛋白核心作用机制

ZFP36L2 调控细胞命运的分子机制，也是本次研究核心的创新突破之一，机制核心围绕近年生命科学热点液液相分离展开。AlphaFold 蛋白结构预测结果显示，ZFP36L2 蛋白氨基端与羧基端存在大片内在无序区域，这类结构是无膜生物凝聚体形成的核心基础。活细胞荧光成像观测到野生型 ZFP36L2 可在细胞质内形成动态点状凝聚体，而临床高频锌指结构截短突变体完全丧失凝聚形成能力。

此外，研究团队利用HyperTRIBE 互作测序技术精准捕捉 ZFP36L2 结合的RNA，发现ZFP36L2蛋白特异性识别 mRNA 3’UTR 区域 AU 富集元件，并且结合的靶基因集中在缺氧、炎症、细胞凋亡等各类压力应激相关通路。

此外，作者通过Actinomycin D 转录抑制实验与 SLAM-seq 代谢标记测序两套独立技术体系交叉验证，证实ZFP36L2 能够显著加速应激相关 mRNA 降解。细胞应激状态与凝聚体动态变化存在精准时序关联，去除生长因子或伊立替康化疗刺激下细胞内凝聚体数量显著上升，凝聚体内结合的应激 mRNA 信号同步减弱；恢复生长因子、启动细胞去分化进程后，蛋白与靶 RNA 的共定位信号逐步恢复，凝聚体动态变化与细胞重编程进程完全同步。

整合全部分子观测结果可梳理完整调控轴，损伤或远处转移微环境带来的细胞应激激活 AP-1 转录通路，同步上调 ZFP36L2 蛋白表达；蛋白依靠内在无序区发生液液相分离形成胞内凝聚体，结合并包裹应激转录本介导降解，持续的应激信号被及时终止，细胞脱离分化阻滞状态，顺利去分化形成 LGR5 阳性干细胞，完成肠道修复或经典转移定植。一旦 ZFP36L2 功能受损，应激 mRNA 持续累积无法清除，细胞始终无法启动干细胞重编程，只能分化为恶性非经典肿瘤细胞（图二）。

图二：ZFP36L2 介导细胞应激感知与应激信号终止工作模型。细胞发生应激时，AP-1 通路同步激活并上调 ZFP36L2；该蛋白结合含 AU 富集元件的应激 mRNA 3’UTR，诱导形成 RNA 依赖的生物凝聚体。凝聚体截留应激转录本并促进其降解，通过转录后调控关闭应激反应，助力细胞存活、完成组织再生。若缺失ZFP36L2，应激转录本持续堆积，应激信号无法终止，最终引发细胞死亡。

广泛临床价值与跨癌种调控潜力

ZFP36L2 体细胞突变可通过常规肿瘤全外显子测序、MSK-IMPACT 靶向测序检出，功能缺失突变能够作为转移性结直肠癌独立不良预后标志物，为晚期患者分层诊疗提供分子依据。该调控通路并非结直肠癌特有，基因组测序数据显示 ZFP36L2 在胰腺癌、尿路上皮癌、黑色素瘤中均存在高频功能缺失突变，其同源蛋白 ZFP36L1、ZFP36 也分别在小细胞肺癌、急性髓系白血病中调控细胞分化可塑性，说明这套应激 - 相分离 - 细胞命运调控模式具备跨组织、跨肿瘤保守特征，为多种实体瘤转移机制与靶向研发提供通用研究框架。

研究整体科学意义

过往肿瘤可塑性长期停留在现象观测层面，大量研究仅描述细胞状态的动态改变，缺少可精准干预的核心分子靶点。本次工作串联AP-1转录应激、ZFP36L2相分离介导转录后降解、细胞干细胞重编程完整分子通路，将可塑性从描述性生物学概念转化为可精准调控的分子回路。研究整合单细胞多组学、基因编辑小鼠模型、患者来源类器官、活细胞动态成像、HyperTRIBE、SLAM-seq 等多前沿技术，统一肠道生理性损伤再生与肿瘤恶性转移的调控范式，为肿瘤转移、化疗耐药相关研究开辟全新研究视角。

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10890-0

参考文献：

1. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)00221-0

2. https://www.nature.com/articles/s41586-024-08150-0

3. https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(24)00598-9

学术合作组织

（*排名不分先后）