定量HER2异质性，为精准治疗提供新依据。
人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌是一类具有高度侵袭性的分子亚型，抗HER2靶向药物（如曲妥珠单抗和帕妥珠单抗）联合化疗的新辅助治疗（NAT）已成为标准治疗策略，显著提高了患者的病理学完全缓解（pCR）率并改善了长期预后。然而，临床上仍有32%-54%的患者在治疗后存在残留病灶，部分患者甚至出现疾病进展[1]。残余肿瘤负荷（RCB）的高低与患者预后密切相关，因此，寻找能够有效预测治疗反应的病理学指标，对于优化HER2阳性乳腺癌的治疗决策具有重要的临床意义。
尽管HER2状态的传统判读基于免疫组化（IHC）或荧光原位杂交（FISH）的阳性阈值，但越来越多的证据表明，肿瘤内部HER2表达的异质性是影响抗HER2治疗疗效的重要因素。既往研究发现，HER2异质性患者对靶向治疗的应答较差，pCR率显著降低。然而，目前临床实践中对HER2蛋白表达异质性的评估缺乏统一且精确的量化标准，多局限于定性描述。针对这一现状，一项发表于Modern Pathology的研究，旨在通过引入生态学中的二次熵（QE）指数，对HER2蛋白表达的异质性进行定量评估，并系统探讨其与临床病理特征及新辅助治疗疗效之间的关联。本文特此对其重点内容进行核心提炼和解读，以飨读者。
研究结果
本研究共纳入295例接受新辅助治疗的HER2阳性乳腺癌患者。新辅助治疗方案以曲妥珠单抗为基础，其中82%的患者同时接受了帕妥珠单抗联合化疗。治疗后整体pCR率（RCB-0）为51.86%。研究团队采用二次熵（QE）指数对HER2蛋白表达异质性进行量化，根据肿瘤细胞中IHC 0/1+、2+和3+的染色比例计算HER2-HQE评分。HER2-HQE分级基于三分位数（tercile distribution）划分为低（0.001–0.160）、中（0.161–0.240）和高（>0.240）三个等级。结果显示，201例（68%）患者HER2表达均质（HQE=0），其中绝大多数为IHC 3+染色占比≥95%；其余94例患者存在不同程度的HER2表达异质性（HQE>0）。在FISH验证层面，13例存在部分簇状扩增的病例中，10例被归类为高HQE，8例表现为HER2低表达（HER2 IHC 3+ < 50%）。此外，低水平扩增（HER2信号/细胞4–6）病例与高水平扩增（>6）相比，pCR与RCB无显著差异，提示HER2扩增水平本身并非疗效差异的主要驱动因素。
研究发现，HER2表达异质性与多种临床病理特征显著相关。HER2-HQE评分与IHC 3+肿瘤细胞比例呈负相关，而与激素受体（ER和PR）的表达水平呈显著正相关（P<0.001）。此外，异质性更高的肿瘤与更高的临床淋巴结分期（cN）相关（P=0.033），但未发现与患者年龄、组织学分级、临床T分期及Ki67增殖指数存在关联。在治疗反应分析中，HER2表达状态与pCR率和RCB分级密切相关。在达到pCR的153例患者中，88.2%的患者HER2 IHC 3+细胞占比≥95%；随着RCB分级升高（RCB-1、-2、-3），该比例分别下降至74%、49.2%和21.2%。进一步分析显示，HER2均质表达（HQE=0）患者的pCR率为64.7%（130/201），而HER2异质性（HQE>0）患者仅为24.5%（23/94）（P<0.001）。多因素回归分析证实，较高HER2-HQE是pCR未达成的独立危险因素。此外，RCB分级不仅与HER2-HQE相关，还与HR状态、临床T分期、临床N分期及HER2 IHC 3+细胞比例显著相关。
在分层分析中，在HER2 IHC 3+<95%（即表达相对异质）亚组中，pCR率与ER/PR低表达、IHC 3+比例较高、低HQE评分及较低cN分期显著相关（P<0.05）。多因素分析显示，ER表达水平（尤其11–69%区间，OR=29.43，P=0.001）及低HQE（OR=13.86，P=0.007）为独立预测因素。而在HER2 IHC 3+≥95%（表达高度均质）亚组中，单因素分析仅显示ER表达与pCR相关（P=0.011），但当ER按阳性/阴性分类时该相关性消失。多因素分析进一步表明，在该亚组中，仅ER表达分层（尤其0–10%极低表达）仍具有预测价值，而HER2-HQE及HR状态整体均未显示显著相关性。
最后，通过AJCC解剖学分期评估治疗降期效果发现，在HQE为零、低及中等级亚组中，降期率分别为85.7%、81.1%和66.7%，均具有统计学意义；而在高HQE亚组中，降期率仅为32.3%，且未达到统计学显著性（P=0.102），提示HER2-HQE > 0.24可作为识别标准抗HER2治疗获益有限人群的潜在阈值，该类患者从标准抗HER2治疗中的获益可能有限。
总结
本研究通过引入二次熵（QE）这一量化指标，系统揭示了HER2蛋白表达异质性（HER2-HQE）在预测HER2阳性乳腺癌新辅助治疗疗效中的重要作用。研究表明，HER2表达异质性与pCR率显著下降及更高RCB负荷密切相关，是关键的不良预测因素。同时，本研究进一步强调HER2 IHC 3+细胞比例与HR表达水平的联合评估，在预测治疗反应中具有更高的分层价值。在HER2表达高度均质的患者中，传统临床病理指标的预测能力有限，但ER表达的连续分层（而非简单阴阳性划分）仍具有独立预测意义，提示HR评估需更加精细化。
该研究对临床实践具有重要启示：首先，HER2-HQE作为定量指标有助于识别对标准抗HER2治疗反应不佳的人群；其次，对于HER2高异质性患者（HER2-HQE > 0.24），现有治疗方案的疗效可能有限。未来可探索新型HER2靶向治疗策略（如抗体药物偶联物或酪氨酸激酶抑制剂）在该人群中的潜在价值，但仍需进一步研究验证。总体而言，对HER2表达异质性与HR水平的综合定量评估，有望进一步优化HER2阳性乳腺癌新辅助治疗策略，推动精准医学的发展。
参考文献：
[1] Gianni L, et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2012;13(1):25-32.
[2] van Ramshorst MS, et al. Neoadjuvant chemotherapy with or without anthracyclines in the presence of dual HER2 blockade for HER2-positive breast cancer (TRAIN-2): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018;19(12):1630-1640.
[3] Hu J,et al. Predictors of Response to Neoadjuvant Therapy in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2)-Positive Breast Cancer and Pathological Evaluation of HER2 Heterogeneity. Mod Pathol. 2026 Mar;39(3):100935.
审批编号：CN-189971 有效期至：2027-07-30
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