维生素D缺乏在美国成年人中患病率高达29%，在非裔美国男性中更是高达72%，而这一群体恰好承受着全球最高的前列腺癌发病率和死亡率。流行病学数据强烈提示维生素D缺乏与侵袭性前列腺癌之间存在关联，但其背后的生物学机制长期未能阐明——传统研究多采用短时间、高浓度的激素脉冲处理，无法模拟人体内持续数十年的维生素D缺乏状态对前列腺上皮造成的累积性影响。
来自伊利诺伊大学芝加哥分校病理学系、内科学系、伊利诺伊癌症中心及Jesse Brown退伍军人医学中心的团队在《Cancer Letters》期刊上发表题为Vitamin D deficiency alters prostate epithelial differentiation and increases prostate cancer aggressiveness in ex vivo and in vivo models的文章，团队通过小鼠前列腺类器官、为期6个月的饮食缺乏模型以及长达6个月的人前列腺癌细胞连续培养，首次系统揭示了维生素D缺乏通过干扰上皮分化和雄激素信号重编程而促进前列腺癌侵袭性的长期累积效应，并发现慢性维生素D充足可使MDA-PCa-2b细胞完全丧失成瘤能力。
关键结果
图 | 维生素D对小鼠前列腺类器官分化的促进作用超过雄激素
这张图展示了维生素D在前列腺上皮分化中的核心地位。研究者从小鼠的腹侧、前叶和背外侧（DL）三个前列腺叶分别分离细胞并培养成类器官，所有叶来源的类器官均同时表达VDR和AR。在培养体系中分别添加DHT（雄激素）、1,25D（活性维生素D）或两者联合，结果显示1,25D单独处理组和联合处理组的类器官体积最大——这是管腔分化的典型形态学标志。更重要的是，将类器官解离后重新铺板，1,25D处理组保留了最强的管腔类器官再生能力，表明其有效地维持了祖细胞群体。组织学上，类器官包含CK5⁺基底细胞和CK8/18⁺管腔细胞的双层上皮结构，与体内前列腺高度相似。这组数据的关键发现是：维生素D对前列腺上皮分化的驱动作用不仅与雄激素同等重要，甚至在部分指标上超越雄激素，打破了以往“雄激素是前列腺发育主导激素”的传统认知，为理解维生素D在前列腺健康中的必需激素地位提供了直接证据。
图 | 长期维生素D适应使MDA-PCa-2b前列腺癌细胞完全丧失成瘤能力
这张图是整项研究中最具冲击力的功能性结果。研究者将MDA-PCa-2b细胞（源自一位63岁非裔美国男性骨转移灶，兼具AR和VDR表达）在含1 nM或10 nM 1,25D的培养基中连续传代6个月，然后植入去势SCID小鼠体内（以排除内源性雄激素干扰）。结果令人震撼：对照组细胞在18–25周内全部长成肿瘤，而1 nM和10 nM长期适应组在观察期内（超过175天）无一形成肿瘤，血清PSA也完全检测不到。相比之下，22Rv1细胞的成瘤能力未受长期维生素D影响。体外增殖实验显示，长期适应组与对照组细胞的增殖速率并无差异，说明成瘤能力丧失并非简单的生长抑制，而是肿瘤起始能力（tumor-initiating potential）被永久性重编程。基因表达层面，长期适应组中多种雄激素反应基因（如KLK3、FKBP5）的表达模式与短时处理组截然相反或显著衰减，证实维生素D通过持久重塑雄激素信号轴而改变了细胞的恶性表型。这组数据首次证明：持续的维生素D充足状态可在细胞层面“驯化”前列腺癌，使其失去在体内形成肿瘤的能力，为维生素D补充作为前列腺癌化学预防策略提供了强有力的机制支撑。
全文总结
本研究从“时间维度”入手，破解了既往维生素D-前列腺癌研究中短期脉冲模型与长期流行病学观察之间的脱节。研究者巧妙构建了三个互补模型：① 小鼠前列腺类器官（体外环境可控，证明维生素D单独即可驱动管腔分化，其效应甚至强于雄激素）；② 6个月饮食缺乏小鼠（体内系统性缺乏模型，scRNA-seq显示管腔细胞中37个基因表达改变，其中雄激素反应基因如Fkbp5上调、Tmprs2下调，表明缺乏状态在不引起组织学改变的情况下已对雄激素信号进行转录重编程）；③ 6个月细胞长期适应模型（MDA-PCa-2b细胞完全丧失异种移植成瘤能力，22Rv1细胞PSA分泌受抑，RNA-seq显示长期适应与短期脉冲处理的转录组仅有不到12%的重叠）。三个模型共同指向一个核心结论：维生素D是前列腺上皮的必需激素而非“辅助营养素”，其长期充足状态通过维持管腔分化、维持雄激素信号稳态而塑造了一个不利于肿瘤发生的组织微环境；而长期缺乏则通过累积性的转录重编程，在不产生病理改变的情况下为后续恶性转化“铺路”。该研究为非裔美国人等高维生素D缺乏风险人群的前列腺癌高发提供了生物学解释，并为维生素D补充策略的精准实施提供了实验依据——关键在于长期维持而非短期冲击。
参考文献
Duraki, A., Krieger, K. D., Celada, S., Holt, R. A., Brown, R. M., Wang, L., Schlicht, M. J., Bosland, M. C., Sargis, R. M., Vander Griend, D., & Nonn, L. (2026). Vitamin D deficiency alters prostate epithelial differentiation and increases prostate cancer aggressiveness in ex vivo and in vivo models. Cancer Letters, 106496.
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