【JACS】蔡泉：钯催化不对称交叉[4+2]环加成|with|底物|手性|蔡泉|选择性|配体

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深耕点评

复旦大学蔡泉团队利用Pd(0)与侧臂修饰手性亚磷酰胺配体SA-Phos催化Morita–Baylis–Hillman（MBH）碳酸酯与2-取代1,3-二烯发生对映选择性交叉[4+2]环加成，其中MBH碳酸酯原位生成2-烷氧羰基-1,3-丁二烯（2-CBD），反应沿形式正常电子需求路径进行，获得一系列含季碳手性中心的取代环己烯及稠合多环产物，代表性底物最高达到99:1 er。

深耕亮点：

1）金属/配体调控改变了两类二烯交叉[4+2]环加成的成键选择性。作者此前的Ni(0)体系主要形成形式逆电子需求环加成产物；本工作更换为Pd(0)并匹配手性SA-Phos后，使2-CBD与另一分子1,3-二烯选择性生成形式正常电子需求[4+2]产物，从而在同类底物体系中实现不同环加成连接模式的催化控制。

2）侧臂修饰亚磷酰胺配体同时控制区域选择性和对映选择性。在二氢吖啶骨架C9位引入苄基侧臂后，区域选择性和对映选择性均明显提升，最优L12使模型产物达到81%收率、20:1 rr和95.5:4.5 er；计算结果进一步表明，配体侧臂芳基与底物之间的π···π相互作用参与稳定优势过渡态，是立体控制的重要来源。

3）交叉环加成可直接构建季碳手性稠合多环骨架。除常规芳基和杂芳基二烯外，Quinkert–Dane二烯及多类稠合环状二烯同样可以参与反应，进一步获得含氧、含氮三环及四环产物，部分体系达到97.5:2.5–99:1 er，并可直接构建与甾体ABC环相关的稠合骨架。

4）DFT揭示了区别于直接还原消除的Pd催化成环路径。计算支持反应先经历[4+4+1]氧化环金属化，随后发生烯丙基异构化和乙烯基旋转，最终经3,3′-还原消除形成目标产物；该路径整体能垒为17.7 kcal mol⁻¹，比直接1,1′-还原消除路径低11.7 kcal mol⁻¹，从能量上解释了正常电子需求产物的优先形成。

5）环加成产物保留了进一步骨架编辑的反应位点。产物中的烯烃和酯基可继续进行还原、氧化、环化等转化，得到桥环、螺内酯及其他手性合成子，多数过程中对映纯度能够保持。

Abstract

Herein, we describe a palladium(0)-catalyzed cross-[4 + 2] cycloaddition of 2-carboalkoxy-1,3-butadienes, generated in situ from Morita–Baylis–Hillman carbonates, with 1,3-dienes. The use of a palladium(0) catalyst and a side arm-modified chiral phosphoramidite ligand, which contains a dihydroacridine moiety, facilitates the [4 + 2] cycloaddition proceeding in a formal normal-electron-demand pathway with excellent regioselectivity and stereoselectivity. With this method, a wide range of para-substituted cyclohexenes bearing a quaternary chiral center are obtained in high yields and excellent enantioselectivities. The synthetic value of this method is further demonstrated by diverse downstream transformations of the [4 + 2] cycloaddition products into various structurally novel ring systems. DFT calculations show that the [4 + 2] cycloaddition proceeds through a pathway involving highly selective [4 + 4+1] oxidative cyclometalation, allylic isomerization, and 3,3′-reductive elimination steps. It is also suggested that the high level of enantioselectivity is probably due to weak nonbonding interactions from the phenyl group on the side arm of the ligand.

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