（来源：新康界）
转自：新康界
2026年8月，我国著名肝病学家、北京大学肝病研究所创始人之一冯百芳教授逝世。1975年7月，她与陶其敏团队共同研制出中国首支血源性乙肝疫苗（“7571疫苗”），并率先开展自身接种验证安全性，为中国乙肝预防奠定基石。1989年9月，美国默沙东公司以700万美元低价转让重组（酿酒酵母）乙肝疫苗全套技术且不收取专利费与利润，北京生物制品研究所与深圳康泰生物承接落地；1992年，原卫生部将乙肝疫苗接种纳入计划免疫管理，彼时国内主要接种国产血源性乙肝疫苗；1995年康泰生产出第一支5μg酿酒酵母乙肝疫苗，2000年血源性疫苗完全停产，我国乙肝疫苗完成了从“血源”到“基因工程”的代际跨越。我国5岁以下儿童HBsAg携带率也由1992年的9.67%降至2014年的0.32%，全人群携带率由9.75%降至5.86%，“乙肝大国”的帽子终被摘下，奠定了“可防”的基石。此后核苷（酸）类似物（NAs）药物实现病毒“可控”，但终身服药仍是常态。如今《中国慢性乙型肝炎功能性（临床）治愈临床实践专家共识（2025）》（以下称《共识》）发布及GSK等药企研发创新药的突破，推动乙肝治疗迈向“功能性治愈”新阶段。
治愈新标尺：“三优”分层下的精准化临床路径
《共识》明确定义，功能性治愈（临床治愈）指停止抗病毒治疗后24周，血清HBsAg持续阴转（＜0.05 IU/mL）、HBV DNA持续低于定量下限（＜10 IU/mL）、伴或不伴抗-HBs出现；同时血清HBeAg持续阴转、ALT（丙氨酸氨基转移酶）恢复正常，最终获得肝组织学改善并降低肝癌HCC的发生风险。此标准虽非彻底清除肝细胞内cccDNA（完全根治），但足以将肝癌风险显著降低至可接受水平，实现安全停药。
图1 乙肝功能性治愈定义与标准
为实现这一目标，《共识》创新提出“三优”分层管理策略，以优化医疗资源配置。“优选人群”基线HBsAg＜500 IU/mL，多为NAs经治或低抗原负荷人群，是首要干预对象。“优势人群”涵盖两类：一是HBsAg介于500-1500 IU/mL者；二是产后女性、3-7岁儿童、非活动性HBsAg携带者（IHC）等具备特殊免疫状态的群体。“优培人群”则指HBsAg＞1500 IU/mL、尚需通过治疗降低抗原负荷以实现向优势人群转化的在治人群。这一分层体系摒弃了既往“一刀切”的治疗模式，确立了精准化、阶梯化的临床路径。
图2 三优人群分层及临床特征
主流方案：联合序贯并重
当前，聚乙二醇干扰素α（PEG-IFN-α）是实现功能性治愈的核心手段。临床数据显示，NAs经治优选人群加用PEG-IFN-α治疗48周，HBsAg清除率最高可达58.44%。《共识》进一步细化了用药策略：NAs序贯PEG-IFN-α方案的复发率约7.1%，疗效优于初始联合；代偿期肝硬化患者则不建议序贯，推荐NAs联合PEG-IFN-α并严密监测。此外，国产派格宾（PEG-IFN-α-2b）联合NAs的III期研究显示，核苷经治、HBsAg＜1500 IU/mL人群临床治愈率31.4%，停药104周持久性约90%，验证了联合策略的临床价值。
前沿管线：ASO与siRNA竞逐
在现有干扰素疗法之外，小核酸药物正成为破局关键。GSK/Ionis研发的ASO药物Bepirovirsen（GSK836）进度领跑全球。其B-Well 1/2期III期数据显示，该药通过降解HBV RNA降低HBsAg并激活免疫。在整体意向治疗人群中，功能性治愈率达19%-20%；而在基线HBsAg≤1000 IU/mL的优势人群中，治愈率跃升至26%-28%，中国亚组优势人群治愈率达35%。目前，Bepirovirsen已获CDE优先审评资格，预计2026年Q3迎来监管决定，有望成为首个上市的乙肝功能性治愈基石药物。
国产管线同步提速：浩博医药AHB-137（非偶联ASO，Med-Oligo™平台）通过靶向降解HBV RNA、抑制病毒复制、重激活免疫的三重机制降抗原，IIa期显示基线HBsAg 100-1000 IU/mL的NAs经治人群经24周单药治疗且停药后48周临床治愈率达30%，目前III期AUSHINE研究已完成入组。恒瑞医药HRS-5635（GalNAc偶联siRNA）为全球首个进入Ⅲ期的乙肝siRNA药物，通过RNAi降解HBV mRNA降低HBsAg，Ⅲ期针对NAs经治、HBeAg阴性患者，计划入组540例，2025年9月获CDE突破性治疗认定。二者与NAs、PEG-IFN-α组合，“NAs+小核酸+免疫调节”的三联模式雏形初现，指向“有限疗程、安全停药”的治愈范式。
表1 国产乙肝药物管线对比
药物名称
浩博医药 AHB-137
恒瑞医药 HRS-5635
药物类型
非偶联反义寡核苷酸（ASO）
GalNAc偶联双链siRNA
技术平台
Med-Oligo™ 自主知识产权平台
恒瑞自主研发肝靶向siRNA平台
作用机制
靶向降解HBV RNA、抑制病毒复制、重激活免疫
RNAi途径特异性降解HBV mRNA、降低HBsAg
关键临床数据
IIa期：基线HBsAg 100-1000 IU/mL的NAs经治人群，24周单药治疗+停药后48周随访，临床治愈率30%
Ⅱ期展现功能性治愈潜力；III期针对NAs经治、HBeAg阴性患者，计划入组540例
当前研发阶段
III期 AUSHINE 研究已完成入组
全球首个进入III期的乙肝siRNA药物，Ⅲ期推进中
监管进度
2025年9月获CDE拟纳入突破性治疗品种公示；2025年4月联合PEG-IFN-α获批临床
联合治疗探索
可与NAs、PEG-IFN-α组合
已获批联合PEG-IFN-α临床试验
数据来源：浩博医药官网、恒瑞医药官网、中康产业研究院
治愈后管理：长尾效应管控
功能性治愈并非终点，而是长期慢病管理的起点。《共识》建议，PEG-IFN-α获得HBsAg清除后，需巩固治疗12-24周以确保疗效稳固，且抗-HBs的出现与否不应作为硬性停药指标。停药后，患者应建立长期随访机制，每6个月监测甲胎蛋白、HBV DNA及肝脏影像学指标。对于肝硬化及肝癌家族史等高危人群，需加强筛查频次。GSK随访数据显示，49%的Bepirovirsen应答者停药1年后仍维持HBsAg≤100 IU/mL，证实了治愈的持久性潜力，但仍需警惕远期复发风险。临床观察发现，复发多以单纯HBsAg复阳为主，一旦发生病毒学复发，重启PEG-IFN-α治疗依然有效。
结语
从冯百芳时代的疫苗构筑预防壁垒，到今日GSK836等新药开启治愈之门，乙肝防治完成了历史性跨越。当前，规范NAs治疗、动态监测HBsAg水平、把握新药介入时机，是患者实现临床获益最大化的关键。随着循证医学证据的积累与治疗工具的丰富，乙肝“有限疗程治愈”的愿景正逐步照进现实。
参考文献：
1、《40年风雨历程：中国乙型肝炎的负担和希望》，中国肝脏病杂志，2019,27(1):3-5
2、《中国慢性乙型肝炎功能性（临床）治愈临床实践专家共识》，中国肝脏病杂志，2025,33(10):977-987
3、GSK官网Bepirovirsen临床数据：https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/bepirovirsen-achieves-unprecedented-functional-cure-rates-with-potential-to-redefine-treatment-for-chronic-hepatitis-b
4、特宝生物官网揭露：https://www.amoytop.com/id46345485.html，https://www.amoytop.com/id00542445.html
5、浩博医药官网数据：https://www.ausperbio.cn/news/1999468673199345666.html，https://www.ausperbio.cn/news/2003030865047818241.html
6、恒瑞医药官网揭露：https://www.hengrui.com/media/detail-843.html
热门跟贴