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在现代食品工业中，高果糖玉米糖浆等添加果糖的摄入量已远超人类演化的适应极限，成为肥胖、代谢综合征、脂肪肝和慢性肾脏病（CKD）全球流行的重要推手。
长期以来，科学界普遍认为果糖诱导的线粒体损害主要源于其细胞内分解代谢所产生的有害中间代谢产物（如1-磷酸果糖，F-1-P）。未被代谢的游离果糖是否能直接作为信号分子、靶向线粒体核心复合物并触发功能缺陷，一直是未解之谜。
今日，STTT发表了来自我国南京大学孔令东/方雷/程旭、清华大学杨茂君科研团队的论文，研究者们首次证实，游离果糖能直接靶向线粒体外膜转位酶（TOM）复合物的核心调控亚基TOM22，使TOM 复合物发生关键三维构象重构，特异性阻断了细胞质合成的线粒体核糖体亚基运入线粒体。这导致线粒体内翻译受阻，呼吸链功能崩溃，最终引发足细胞病变与肾小球损伤。
在肾脏中，肾小球足细胞作为高度分化的终末上皮细胞，依赖丰富的线粒体提供高能ATP以维持肾小球滤过屏障的完整性。
研究团队在肾小球足细胞中开展了化学蛋白质组学筛选。通过质谱分析，在鉴定出的72个果糖直接结合靶蛋白中，线粒体外膜蛋白TOM22不仅在富集显著性上高居首位，且质谱得分最高，成为最核心的候选靶点。
实验测得，果糖与TOM22及TOM复合物的解离常数（KD）分别为30.91±3.28 μM 和28.08±5.82 μM。与之形成鲜明对比的是，葡萄糖和核糖等其他糖类均不与TOM22发生结合。
由于足细胞中果糖转运体和代谢酶的表达水平极低，导致细胞内未降解的游离果糖水平相对较高，使其更易与TOM22接触并直接发生作用。
冷冻电镜下可以观察到，果糖以开链构象结合在TOM复合物位于线粒体膜间隙侧中心的带正电口袋中，TOM22-K105残基位于口袋边缘，是果糖招募与稳定结合的关键。果糖的占位直接破坏了TOM22-E102与TOM40-K330之间高度保守的静电吸引，引发了转运通道中TOM40片段的构象改变。
线粒体定量蛋白质组学分析结果显示，果糖并没有改变TOM复合物本身的丰度，但导致线粒体核糖体蛋白（如MRPS10、MRPS23、MRPL22、MRPL37、MRPL41、MRPL43等）的入膜转运持续且显著地减少。
这导致由线粒体DNA编码、直接依赖线粒体核糖体进行翻译的13个呼吸链关键蛋白质的表达量严重降低，足细胞线粒体嵴完全消失、膜结构断裂、呈现高度碎片化和空泡化，足细胞的基础呼吸、最大呼吸、ATP产量及备用呼吸能力全面下调。
研究团队培育出了肾小球足细胞特异性Tomm22 K105A基因敲入小鼠，使TOM22无法再与果糖结合。给小鼠60%高果糖饮食喂养12周，相较野生型小鼠的严重足细胞病变，K105A突变小鼠表现出了极强的抵抗性，肾小球系膜扩张和足突病变被显著遏制，尿白蛋白及血清尿素氮、血肌酐等生理和病理指标完全恢复至对照组水平，线粒体内的线粒体核糖体蛋白水平和氧化磷酸化（OXPHOS）功能基本无损。
TOM在各种细胞中普遍表达，本研究发现的机制也不仅限于足细胞。未来，开发能够靶向阻断果糖-TOM22结合的特异性小分子，将有望在不干扰正常糖代谢的前提下，精准防治因高果糖引起的慢性肾脏病、非酒精性脂肪肝以及某些会下调代谢酶以促使游离果糖损害线粒体的恶性肿瘤，为患者带来精准治疗的新曙光。
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参考资料：
[1]Wu, Wenyuan, et al. "Fructose Directly Remodels the Translocase of the Outer Membrane to Impair Oxidative Phosphorylation in Podocytes." Signal Transduction and Targeted Therapy, vol. 11, no. 1, 2026, p. 332. Crossref, https://doi.org/10.1038/s41392-026-02896-x.
本文作者丨代丝雨
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