加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员主导的一项新研究表明，一种实验性基因疗法可能有助于保护大脑，减轻与TDP-43相关蛋白病带来的损伤和认知衰退。TDP-43相关蛋白病是一种神经退行性疾病，是额颞叶痴呆（FTD）的主要诱因，在阿尔茨海默病（AD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）中也经常出现。该研究发表在《阿尔茨海默病与痴呆》杂志上。

虽然TDP-43这个名字大家不太熟悉，但神经科学家越来越重视这种蛋白质，认为它是与年龄相关的脑部疾病中最重要的因素之一。TDP-43异常堆积与ALS（也称为卢伽雷氏病）以及FTD有关。自从演员布鲁斯·威利斯在2023年被诊断出患有FTD，这种病让更多人开始关注。研究人员还估计，超过一半的AD患者体内都有TDP-43，而且它的出现往往意味着认知衰退更快、脑部萎缩更严重、记性也越来越差。

这种新疗法利用一种经过改良的无害病毒，将一种名为SynCav1的有益基因送入脑细胞。虽然大多数针对大脑和脊髓的基因疗法严重依赖直接组织注射，但这种方法采用了一种新型病毒，能通过全身给药方式促进caveolin-1的产生，这是一种神经保护蛋白，有助于调控大脑中关键的信号通路。与许多只针对即时损伤的神经退行性疾病疗法不同，这种新方法旨在帮助脆弱的神经元更好地抵抗疾病相关的压力，无论病因如何，都能维持大脑功能。

“许多针对神经退行性疾病的疗法侧重于清除有毒蛋白，但神经元也在失去应对这种压力的能力，”该研究的高级作者Brian Head博士表示，他是加州大学圣地亚哥分校医学院麻醉学教授，同时也是退伍军人事务部圣地亚哥医疗系统的职业研究科学家。“我们的研究结果表明，即便有毒蛋白已经存在，增强神经元自身的抗压能力可能是一种强大的治疗策略。”

研究人员在老鼠身上测试了这种方法，结果发现：

  • 这种疗法能穿过血脑屏障，让大脑和脊髓里的神经元更多地表达窖蛋白1。
  • 在接受治疗的老鼠身上，SynCav1保住了学习、记忆和恐惧消退的能力——也就是说，人或动物反复接触某个吓人的刺激后，慢慢就不怕了。
  • 在接受治疗的老鼠身上，SynCav1降低了大脑皮层和海马体里病理性TDP-43的水平，这两个区域跟高级认知、自主运动和社会行为有关。
  • 这种疗法在细胞里面也有好处，比如保护产生能量的结构（线粒体），还能保住神经元细胞用来互相沟通的亚细胞结构（膜脂筏）。

除了测试一种治疗方法，这些发现还能帮我们更好地理解神经退行性变在细胞和分子层面是怎么回事，这样科学家以后可能更容易找到新的治疗思路。

“这项研究为我们提供了一条重要的新机制线索，揭示了神经退行性变过程中大脑内部到底发生了什么，”该研究的共同通讯作者之一、加州大学圣地亚哥分校医学院麻醉学助理教授王珊珊（医学及哲学博士）表示。“我们发现TDP-43不仅堆积在错误的亚细胞区室（也就是膜脂筏）里，还破坏了神经元彼此沟通所必需的关键细胞过程。SynCav1好像能帮着保住这套分子机制和亚细胞定位。”

虽然要等进一步研究来完善这个方法，才能用到患者身上，但研究结果显示，SynCav1这个以神经元为核心的候选疗法，有潜力用在多种神经退行性疾病上。

“尤其让人兴奋的是，我们在多个层面都看到了保护作用——行为、突触、轴突、膜信号传导，还有线粒体结构，”Head补充道。“这种广泛的神经保护作用，正是像TDP-43相关痴呆这类复杂疾病所需要的，我们特别期待继续探索它的潜力。”

这项研究的其他共同作者包括：Dongsheng Wang、Vinh Ta、Hongxia Wang、Jerica Ju、Chun Wang、Christine Chehadeh、Albertina Torreblanca-Zanca、Yessenia Magaña和Michael J. Castle，都来自加州大学圣迭戈分校。