五、力挺李治
贞观十七年，公元643年，二月，唐太宗为了怀念当初一同打天下的功臣，命著名画家阎立本在凌烟阁内描绘了二十四位功臣的画像，比例皆真人大小，画像均面北而立，太宗时常前往怀旧。画像按照功勋大小依次排列，长孙无忌身居二十四功臣之首。
就在此时，大唐王朝发生了一件大事，太子李承乾谋反被废。
李承乾是唐太宗的大儿子。他出生的时候，大唐尚未统一，李世民还是秦王。李承乾有足疾，虽然不影响走路，但一瘸一拐也不美观。李世民对李承乾非常疼爱，很看重这个儿子。但是李承乾不争气，不但能力不强，反而对父亲李世民阳奉阴违。好多史书都提及李承乾秘密包养男宠。他曾宠爱一名“美姿容、善歌舞”的太常乐人，并称他为“称心”。
唐太宗得知此事后大怒，他认为私养男宠有损君德，下令将称心处死。
李承乾非常伤心，不但不悔改，反而让宫人在宫中日夜祭奠。他还在宫中为称心树冢立碑，并赠予官职。
李承乾的所作所为，唐太宗心里自然一清二楚。他多次旁敲侧击，让太子注意自己的言行举止。李承乾不但不听，反而变本加厉。
唐太宗的另一个儿子魏王李泰也深得唐太宗宠爱，且李泰也有夺储之心。
李承乾对李泰非常提防。贞观十六年（公元642年），魏王李泰主编的《括地志》完稿，进献唐太宗。唐太宗非常高兴，如获至宝，对李泰大加赏赐，赏赐数量之多，甚至超过了太子的规格。李承乾对此非常担忧，他害怕哪一天自己突然就被废黜了。于是秘密派人刺杀李泰。但刺杀不成功。李承乾更加害怕。便与汉王李元昌、城阳公主的丈夫杜荷、侯君集等人勾结，打算先下手为强，预谋起兵逼宫。可是事情败露。
唐太宗非常心痛，无奈之下，只得将李承乾幽禁起来，并命司徒长孙无忌、司空房玄龄、谏议大夫褚遂良、兵部尚书李勣、中书侍郎岑文本、御史大夫马周等一干重臣审理此案。
案情并不复杂，事实都很清楚。如何处置？唐太宗将这个问题摆上朝堂，让大臣们给定罪。谋反，按律当诛，再明白不过。但是大家都知道唐太宗舍不得这个儿子。结果没有一个大臣敢回答。
最后，一个叫来济的大臣揣摩了唐太宗的心思，站了出来，他说：“陛下上不失作慈父，下得尽天年，即为善矣。”于是，唐太宗采纳来济的意见，不杀李承乾，而是下令将其废为庶人，流放黔州。李承乾因此得以保住性命。而和李承乾一起谋反的李元昌被赐令自尽，杜荷、侯君集等人全部被杀，没一个活口。
长孙无忌虽然参与审理李承乾谋反案，但其实这个案子事实清楚，审不审都一样。唐太宗对自己儿子的所作所为一清二楚。但是接下来的立储情况就不同了。到底立谁，长孙无忌的态度具有至关重要的作用。
李承乾被废后，立储便提上了议事日程。唐太宗深爱自己的儿子，他不希望“玄武门的悲剧”在自己儿子身上上演。知子莫如父，唐太宗对李承乾、李泰、李治三个儿子的性格了若指掌。李泰性格和李世民最像，很有才能，如果立他，李承乾和李治都有可能被杀。而晋王李治性格温和懦弱，如果立他为太子，他不可能杀李泰和李承乾。所以，他最想立晋王李治为太子。
但是，他必须得取得一干重臣的同意。于是，他将长孙无忌与房玄龄、李勣召到两仪殿，对他们道：“我三子一弟（此处三子指长孙皇后所生的三个儿子，即太子李承乾、魏王李泰、齐王李祐，一弟指汉王李元昌），都如此作为（李祐风流倜傥，嗜酒成性，被发配淮南），我心里实在是苦闷。”说着便扑倒在御床上，拔出佩刀要自杀。长孙无忌等人大惊，连忙上去抱住太宗，夺过佩刀，交给侍立在旁的晋王李治，并问太宗心目中的太子人选。
太宗道：“我想要立晋王为太子。”
长孙无忌说：“臣谨奉诏令；如有异议者，请将其斩首。”
太宗对站在一旁的晋王李治说道：“你舅父答应让你当太子了，你应当拜谢他。”
李治依言下拜。
太宗又对长孙无忌等在场的大臣说道：“你们跟我意见相同，但不知朝中大臣舆论如何？”
长孙无忌已经知道了太宗皇帝的心思，便说：“晋王仁德孝顺，天下归心已久。请您召集百官询问，如有不同意的，就是臣等有负陛下，臣罪该万死。”
长孙无忌的话完全打消了唐太宗的顾虑。晋王李治被立为太子。
李治虽然被立为太子，但随着他不断长大，唐太宗发现李治这个人非常懦弱，才能平庸，不能胜任皇帝这一重任。而吴王李恪则才能非凡。于是唐太宗又想废太子李治，立李恪。这次他仍旧找长孙无忌征求意见。
唐太宗对长孙无忌说：“当初你劝我立雉奴（李治乳名），但雉奴懦弱，恐怕不能守护社稷。吴王李恪英武果断，非常像我，我想立他为太子，怎么样？”
吴王李恪是唐太宗与隋朝公主杨妃所生的孩子。
长孙无忌听后，极力反对。
唐太宗见长孙无忌态度坚决，且频繁更换储君的确不利于国家稳定。于是便笑着对长孙无忌说：“因为李恪不是你的外甥，你才反对的吗？”
长孙无忌辩解说：“太子仁厚，乃是守成之主。而且储君至关重要，怎能多次更改。请陛下熟思。”
唐太宗认可了长孙无忌的说法，于是打消了废立之心。
可以说，李治能当上皇帝，全是长孙无忌的功劳。
六、永徽之治
公元649年7月，李世民去世。去世前，他特意安排长孙无忌和褚遂良到殿内托孤，李治和王皇后也在身边。他指着李治对二位大臣说：“太子仁孝，你们一定要好好辅佐。”又对李治说：“有长孙无忌和褚遂良的辅佐你，我就安心了。你要认真听取二位老臣的意见。”李世民还单独交代褚遂良：“长孙无忌跟我多年，立有大功，与我亲密无间，我死之后，切记不要让人离间。”由此可见李世民对长孙无忌的倚重。此后，褚遂良在朝廷大事上始终和长孙无忌意见保持一致。
李世民去世后，李治以皇太子身份即位，是为唐高宗。李治的皇位是长孙无忌力挺得来的，所以李治对舅舅非常感激，登基不久就拜长孙无忌为太尉，兼检校中书令，知尚书、门下二省事。长孙无忌为了避嫌，辞去了知尚书省事，但仍任太尉同中书门下三品。国家的大政方针都掌握在长孙无忌手上。这一时期，长孙无忌忠实执行唐太宗的遗训，继续推行贞观政治。这一时期的政治、经济、文化、法律、军事等各方面都比贞观时期有所发展，这一时期的年号是“永徽”，因此被史家誉为“永徽之治”，常与“贞观之治”相提并论。
七、借房遗爱谋反案打击异己
高阳公主是太宗第十八女，此人生就一副男儿性格，骄傲专横，天生放荡。她曾与著名僧人辩机（玄奘高徒）私通。事情被揭发，唐太宗大怒，不许高阳公主再进宫，并下令将辩机腰斩。从此高阳公主一直愤愤不平。太宗死后，高宗即位，高阳公主以为机会来了，便与丈夫房遗爱（房玄龄的儿子）一起联络薛万彻（娶高祖第十五女丹阳公主）、柴令武（柴绍子，娶太宗第七女巴陵公主），阴谋发动政变，废掉高宗，拥立荆王李元景（高祖第七子）为帝。这些驸马爷都与李治关系不和。
但是他们谋事不秘，计划还没来得及实施就败露了。所有参与的人都被逮捕。
案发后，高宗令长孙无忌审理此案。
在案件审理过程中，长孙无忌把吴王李恪牵扯到案件中。这一方面是因为长孙无忌与李恪素来不和，另一方面是李恪是李治皇位的最大威胁者。唐太宗在位时，曾想过废李治而立李恪，是长孙无忌一再坚持才打消了他的废立之心。而且李恪能力远超李治。李治是长孙无忌妹妹的孩子，是他的亲外甥，而李恪则是隋朝公主与李世民所生的孩子，对长孙无忌来说，他完全是个外人。因此，长孙无忌向唐高宗奏称，吴王李恪是高阳公主谋反的幕后主使。于是，唐高宗下令将李元景、李恪、房遗爱、高阳公主、薛万彻、柴令武、巴陵公主等人全部诛杀。又将与褚遂良不合的江夏王李道宗流配象州。李道宗是与唐太宗一起打江山的元勋，在流放途中病死。
李恪死前大骂长孙无忌是老贼，说他“窃弄权威，构害良善”。
此事牵扯太多皇室成员，有能力、影响力较大的皇室成员几乎被清洗。长孙无忌个人的权威达到了顶峰。他认为，自己外甥的皇位应该是稳稳当当了。可令他意想不到的是，一个女人竟然成了他的掘墓人。
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