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心血管疾病（CVD）是中国T2DM成人患者的首要死因[1]。一项2022年发表的跨国横断面研究显示，中国T2DM患者中合并心血管疾病的患病率为33.9%（95% CI 30.6%-37.3%），其中绝大多数（94.9%）为动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）[1]。此外，与美国和西欧相比，我国CVD疾病负担较之更重[2]。在此背景下，如何有效降低心血管事件风险，已成为T2DM临床管理的核心议题。
在近期召开的中华医学会第二十三次内分泌学学术会议（CSE 2026）上，来自华中科技大学同济医学院附属同济医院内分泌科的余学锋教授分享了题为“国产原研GLP-1RA周制剂中国人群心血管证据解读”的报告，深入解读了FIGHTING-2研究关于聚乙二醇洛塞那肽（以下简称洛塞那肽）在中国T2DM人群中的心血管结局数据。本文特邀余学锋教授深入解析洛塞那肽在心血管保护领域的临床价值。
GLP-1RA心血管获益推动治疗格局变革
胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）是近年来糖尿病治疗领域的重要进展之一。以LEADER、SUSTAIN-6及REWIND为代表的多项大型心血管结局试验已证实，GLP-1RA在降糖基础上可带来明确的心血管获益[3-5]。在此基础上，2025年发表于《European Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapy》的一项大型Meta分析进一步汇总确认了上述结论，结果显示，与安慰剂相比，GLP-1RA可显著降低MACE风险13%（P <0.001），心血管死亡风险降低14%（P <0.001），全因死亡风险降低13%（P <0.001）[6]。
凭借充分的心血管获益证据，GLP-1RA在国内外指南中的地位不断攀升。《中国糖尿病防治指南（2024版）》明确推荐，合并ASCVD或其高危因素的T2DM患者应优先选择有心血管获益证据的GLP-1RA或钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂（SGLT-2i）[7]。2026年美国糖尿病协会（ADA）指南亦推荐，对于合并ASCVD或肾病的T2DM患者，推荐将具有明确心血管获益的GLP-1RA或SGLT-2i作为综合心血管风险降低或降糖治疗方案的一部分[8]。
经典CVOT研究亚洲人群数据有限
既往LEADER、SUSTAIN-6及REWIND等经典CVOT研究虽已确立GLP-1RA的心血管获益，但其研究对象以西方人群为主体，中国患者数据有限，存在明显的证据空白。
此外，余学锋教授提到：“白种人与亚洲人群在临床特征方面存在差异——白种人BMI普遍高于亚洲人群；亚洲人群虽相对偏瘦，但同样面临心血管方面的高风险。”一项针对我国T2DM住院患者的回顾性研究显示，卒中粗患病率为34.4%（标化患病率为21.5%），其中85.2%为缺血性卒中[9]，提示我国T2DM患者的卒中负担不容忽视。尽管已有Meta分析提示亚洲人群接受GLP-1RA治疗的MACE风险降低幅度可能优于白种人[10]，但中国患者的直接证据仍然匮乏，亟待更多本土循证依据。
FIGHTING-2研究为中国人群心血管获益提供本土循证依据
为弥补这一不足，一项依托天津医疗健康数据平台开展的多中心真实世界研究——FIGHTING-2研究应运而生[11]。该研究纳入2016年1月至2024年12月31日期间开始并持续使用GLP-1RA或DPP-4i治疗至少12个月、且伴有心血管风险因素的T2DM患者，经1：1倾向性评分匹配后，洛塞那肽组与DPP-4i组各1972例，两组基线特征基本均衡：平均年龄约63岁，男性占比约56%，HbA1c约7.9%，合并高血压约76%、冠心病约28%，中位随访时间分别为29.50个月和37.62个月[11]。
研究结果显示：与DPP-4i相比，洛塞那肽可显著降低3P-MACE风险55%（HR 0.45，95% CI 0.31-0.65，P <0.001）。在主要终点各组分中，非致死性卒中风险降低56%（HR 0.44，95% CI 0.28-0.69，P <0.001），全因死亡风险降低80%（HR 0.20，95% CI 0.05-0.83，P =0.026）（图1）。次要终点方面，5P-MACE风险降低40%（HR 0.60，95% CI 0.46-0.77，P <0.001），冠脉血运重建风险降低37%（HR 0.63，95% CI 0.41-0.98，P =0.039），因心衰住院风险也显著降低53%（HR 0.47，95% CI 0.21-1.02，P =0.003）（图2）[11]。
图1洛塞那肽较DPP-4i对3P-MACE、非致死性卒中、全因死亡风险的影响
图2 洛塞那肽较DPP-4i对5P-MACE、冠脉血运重建风险的影响
对此，余学锋教授指出：“这就说明GLP-1RA的心血管获益具有跨人群的普遍性，中国患者使用洛塞那肽同样可观察到明确的心血管保护效应。”
基础研究揭示洛塞那肽心血管保护的多重机制
FIGHTING-2研究的临床硬终点获益，也在基础研究中得到了机制层面的验证。余学锋教授在采访中系统阐述了洛塞那肽心血管保护的相关机制。
促进血管再生与保护血管内皮。糖尿病状态下HIF-1α/VEGF/SDF-1轴反应性受损，血管生成受阻；洛塞那肽可显著上调糖尿病组织中HIF-1α、VEGFA及SDF-1表达水平，促进血管新生[13]。体外实验证实，洛塞那肽通过ROS介导的线粒体途径，经SIRT3/Foxo3信号通路保护内皮祖细胞免受高糖诱导的凋亡，同时改善线粒体功能并增强线粒体自噬[14]。余学锋教授指出：“动物实验显示，洛塞那肽可促进溃疡创面区域的血管再生，调节血管再生相关信号通路，改善局部血供，加速组织修复。”
抑制炎症反应。基础研究提示，洛塞那肽可以抑制TLR4/NF-κB炎症信号和心肌细胞凋亡，增强心脏功能，从而对心血管系统发挥保护作用[15]。余学锋教授解释道，抑制炎症反应的关键在于糖尿病本身存在长期慢性低度全身性非感染性炎症，而洛塞那肽能够抑制多种炎症因子的表达。
改善心肌损伤与恢复心脏功能。余学锋教授指出：“洛塞那肽通过改善线粒体能量代谢，减轻心肌细胞损伤并促进其修复，改善心肌纤维排列，提高左心室射血分数（LVEF），从而发挥心脏保护作用。”基础研究提示，洛塞那肽可能通过提高左室射血分数（LVEF）和左室短轴缩短率（LVFS）水平等途径，对心脏功能产生保护效应[15]。
改善胰岛素抵抗与代谢调节。余学锋教授提及：“洛塞那肽具有减重效应，可减少体脂、减轻脂肪肝，改善胰岛素抵抗及血脂谱。胰岛素抵抗改善本身具有抗炎效应，并协同改善血糖控制；血糖控制改善可减少糖毒性和脂毒性，进而缓解炎症反应与氧化应激。”一项在T2DM大鼠模型中开展的研究显示，高剂量洛塞那肽可显著降低空腹血糖，改善葡萄糖耐量、高胰岛素血症及胰岛素抵抗[16]。
小结
洛塞那肽作为国产原研GLP-1RA周制剂，FIGHTING-2研究为其在中国T2DM合并心血管高危人群中的心血管保护提供了重要的本土证据。研究得到的非致死性卒中风险降低56%、全因死亡风险降低80%等数据，进一步夯实了洛塞那肽在中国人群中的心血管获益，为其临床应用提供了有力的循证支撑。
专家简介
余学锋 教授
华中科技大学同济医学院附属同济医院内分泌科内科学教授、主任医师、博士生导师
中华医学会内分泌分会常务委员
中国医师协会内分泌代谢分会常务委员
中华预防医学会健康生活方式与社区卫生专业委员会副主任委员
湖北省内分泌学会主任委员
《内科急危重症杂志》副主编、《药品评价》常务编委；《临床内科杂志》、《中华糖尿病杂志》、《中国糖尿病杂志》、《中华老年多器官疾病杂志》、《华科大学报》英文版、《中国医学论坛报社》内分泌专家委员会及《糖尿病天地》编委
参考文献：
[1]Hong T, Yan Z, Li L, et al. The prevalence of cardiovascular disease in adults with type 2 diabetes in China: results from the cross-sectional CAPTURE study[J]. Diabetes Therapy, 2022, 13(5): 969-981.
[2]Du, X, Patel, A, Anderson, C. et al. Epidemiology of Cardiovascular Disease in China and Opportunities for Improvement: JACC International. JACC. 2019;73(24):3135-3147.
[3] Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes[J]. New England Journal of Medicine, 2016, 375(4): 311-322.
[4] Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes[J]. New England Journal of Medicine, 2016, 375(19): 1834-1844.
[5] Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial[J]. The Lancet, 2019, 394(10193): 121-130.
[6] Kalayci A, Januzzi JL, Mitsunami M, et al. Clinical features modifying the cardiovascular benefits of GLP-1 receptor agonists: a systematic review and meta-analysis[J]. European Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapy, 2025, 11(6): 552-561.
[7] 中华医学会糖尿病学分会. 中国糖尿病防治指南（2024版）[J]. 中华糖尿病杂志, 2025, 17(1): 16-139.
[8] American Diabetes Association Professional Practice Committee. Standards of Care in Diabetes—2026[J]. Diabetes Care, 2026, 48(Suppl 1): S1-S352.
[9] Xie ZL, Wang CC, Huang X, et al. Prevalence and risk factors of stroke in inpatients with type 2 diabetes mellitus in China[J]. Current Medical Science, 2024, 44(4): 698-706.
[10] Lee MMY, Petrie MC, Sattar N, et al. Are the cardiovascular benefits of GLP-1 receptor agonists modified by race or ethnicity? A systematic review and meta-analysis[J]. Diabetes Care, 2025, 48(3): 489-493.
[11] Yu XF, et al. Real-world comparison of the effects of loxenatide versus DPP4i on major adverse cardiovascular events in patients with type 2 diabetes: a multicenter cohort study (FIGHTING-2)[C]. ECIM 2026. Abstract No.0633.
[12] Ussher JR, Drucker DJ. Glucagon-like peptide 1 receptor agonists: cardiovascular benefits and mechanisms of action[J]. Nature Reviews Cardiology, 2023, 20(7): 463-474.
[13] Ding Z, Yang C, Zhai X, et al. Polyethylene glycol loxenatide accelerates diabetic wound healing by downregulating systemic inflammation and improving endothelial progenitor cell functions[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2025, 26(5): 2367.
[14] Yuan J, Wang Y, Wang D, et al. Loxenatide attenuates ROS-mediated vascular endothelial progenitor cell damage and mitochondrial dysfunction via SIRT3/Foxo3 signaling pathway[J]. Journal of Biochemical and Molecular Toxicology, 2023, 37(11): e23452.
[15] Shi C, Zhang Q, Li Y, et al. Polyethylene glycol loxenatide protects diabetic kidneys by inhibiting GRP78/PERK/eIF2α pathway, and improves cardiac injury by suppressing TLR4/NF-κB inflammatory pathway[J]. BMC Cardiovascular Disorders, 2024, 24(1): 704.
[16] Chen Z, Zhou Z, Wang L, et al. Polyethylene glycol loxenatide modulates lipid metabolism and insulin resistance through lncRNA steroid receptor RNA activator/cellular nucleic acid binding protein/Rho-associated coiled-coil kinase 2 axis in type 2 diabetes mellitus[J]. Journal of Diabetes Investigation, 2025, 16(4): 715-727.
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