阿斯利康正在开发的一款口服心力衰竭药物，在II期临床试验中交出了一组令人关注的数据。研究显示，这款名为AZD5462的药物能够改善慢性心力衰竭患者的多项心脏功能指标，而且这种改善出现在不同类型的患者中。
这项名为Luminar的IIb期研究在欧洲心脏病学会（ESC）大会期间公布结果，共纳入235名心力衰竭患者。其中95人的左心室射血分数（LVEF）不高于35%，属于心脏泵血功能明显下降的人群；另外140人的LVEF介于41%至55%，代表另一类心功能受损患者。
研究采用双盲、剂量探索设计。参与者被随机分配接受安慰剂，或者每天一次服用20mg、80mg或360mg的AZD5462。
对于LVEF≤35%的患者，研究主要观察左心室收缩末期容积指数的变化。简单来说，这项指标反映心脏每次收缩之后，左心室还剩下多少血液，可以用来观察心脏泵血和重构情况。
结果显示，在这组中，最低剂量20mg的AZD5462就产生了比较明显的变化。24周时，患者左心室收缩末期容积指数与基线相比平均下降5.4mL/m²。
对于LVEF在41%至55%的患者，研究人员观察的则是全身血管阻力指数。这个指标反映心脏把血液泵向全身时需要克服多大的血管阻力。
24周之后，AZD5462三个剂量都带来了下降：20mg、80mg和360mg组的全身血管阻力指数分别降低19%、21%和15%。也就是说，这款药物在两类不同心功能状态的患者中，都观察到了与改善心脏工作负担有关的信号。
关键可能藏在“松弛素”
这条通路里
AZD5462之所以值得关注，还与它瞄准的生物学机制有关。它是一种口服、小分子、选择性的松弛素家族肽受体1（RXFP1）激动剂。
松弛素本身是一种与妊娠密切相关的激素，在胎盘中大量产生，可以帮助关节放松，为分娩做准备。但这种激素的作用并不局限于妊娠，它还能够扩张血管、减轻液体淤积，因此很早就引起了心血管研究领域的兴趣。
阿斯利康已经围绕这一机制研究了超过10年。AZD5462的设计思路，就是模拟天然松弛素在人体内产生的一些作用，通过与RXFP1受体结合，触发下游信号，希望降低全身血管阻力，并逆转心力衰竭过程中出现的心脏重构。
不过，这条研发路线并不容易。
就在今年早些时候，阿斯利康已经停止开发另一款长效松弛素-2类似物AZD3427。礼来也曾开发作用于RXFP1的类似药物volenrelaxin，但在II期临床试验中疗效未达到预期后，也终止了这一项目。
这恰恰说明，松弛素这条通路虽然在理论上很有吸引力，但真正把它变成一种既有效、又安全，而且适合长期使用的心力衰竭药物，并没有想象中简单。
AZD5462目前一个比较重要的特点，是它属于口服小分子药物，而不是注射制剂。研发过程中真正困难的问题之一，就是找到一个能够在疗效与安全性之间取得平衡的合适剂量。
从此次IIb期试验结果来看，阿斯利康认为目前已经找到了一个比较合适的剂量范围。尤其值得注意的是，在射血分数降低的心力衰竭患者中，小分子药物已经显示出早期积极疗效信号，同时耐受性表现也符合继续开发的预期。
不过，这仍然只是II期研究结果。现在看到的主要是心脏结构、血管阻力等指标的改善，最终一款心力衰竭药物是否真正具有临床价值，还需要进一步观察它能不能减少住院、改善症状和生活质量，甚至进一步影响患者长期结局。
所以现阶段更准确的理解是：AZD5462还远没有走到可以证明“成功”的阶段，但它至少让一条过去屡遭挫折的松弛素治疗路线重新出现了值得继续验证的信号。接下来更大规模、更长期的临床研究，才会决定这种新的口服治疗思路究竟能够走多远。
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