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Abstract
缺铁性贫血（IDA）在婴儿中的患病率仍然很高，导致生长迟缓、神经发育受损、免疫缺陷和其他不可逆的损伤。为婴儿提供高效且安全的铁补充剂是近期研究的目标。本研究旨在探讨包封焦磷酸铁（FePP）对IDA哺乳期大鼠肠道炎症和肠道微生物群的影响。新生Sprague-Dawley大鼠在出生后第2～14天灌胃低剂量和高剂量的FePP和FeSO₄（分别为2和10 mg Fe/kg），而Ctrl组灌胃生理盐水。结果显示，补充FePP在促进生长、缓解贫血和恢复体内铁水平方面与FeSO₄同样有效。低剂量和高剂量的FePP均能显著下调结肠中促炎细胞因子的表达至与Ctrl组相似的水平。然而，高剂量的FeSO₄未显示出下调作用。与Ctrl组相比，IDA引起哺乳期大鼠肠道微生物群组成的紊乱，而FePP可以恢复这种菌群失调。此外，FePP在增加有益菌（如拟杆菌属和Akkermansia）丰度方面比FeSO₄更有益。Spearman相关性分析显示肠道微生物群与铁状态、促炎细胞因子表达和氧化应激水平等生化指标之间存在相关性。总之，这些发现表明FePP能有效改善IDA，并且在缓解肠道炎症和调节肠道微生物群方面比FeSO₄更有效，这为新型铁强化剂在婴儿配方奶粉中的应用提供了依据。
Introduction
缺铁性贫血（IDA）是世界上最普遍的营养缺乏病，也是全球疾病负担前五大原因之一。世界卫生组织估计，40%的6～59月龄儿童、37%的孕妇和30%的15～49岁女性患有贫血。大量研究表明，IDA可导致婴儿生长迟缓、认知障碍和行为能力下降，这些影响可能是长期的，甚至是永久性的。此外，铁缺乏会损害婴儿的适应性免疫，从而增加患其他相关疾病的风险。
众所周知，肠道不仅是营养物质消化吸收的主要场所，也是一个重要的屏障器官。最近的研究表明，IDA会对肠道造成多种损害。大鼠模型显示，IDA会损害盲肠和结肠结构，导致肠黏膜糜烂、皱褶萎缩和固有层细胞丢失。研究发现，IDA会增加小鼠结肠中促炎细胞因子的表达，降低抗炎细胞因子的表达，并增加氧化应激水平。此外，IDA还会改变肠道微生物群的结构，引起肠道微环境紊乱，并进一步导致代谢紊乱、免疫损害等后果。婴儿的肠道尚未成熟，容易受损。因此，IDA与婴儿肠道之间的关系值得关注。
婴儿配方奶粉是婴儿重要的营养来源。在婴儿配方奶粉中添加铁强化剂是预防和缓解缺铁的有效方法。FeSO₄是应用最广泛的铁强化剂。然而，婴儿配方奶粉中铁的吸收率仅约10%，为了给婴儿提供足够的铁，通常进行4～12 mg Fe/L的铁强化。即使调整了吸收率的差异，婴儿配方奶粉中的铁含量也远高于母乳。作为一种低分子化合物，FeSO₄容易解离出Fe²⁺，这会催化自由基的产生并引起毒性效应。过量摄入时，未被吸收的铁会穿过消化道并积聚在结直肠中。然后，盲肠和结直肠内容物的自由基生成能力以及黏膜的脂质过氧化水平会增加。过量的铁还会改变断奶仔猪的结肠转录谱，上调免疫相关基因的表达，并增加腹泻的风险。此外，研究表明，铁强化会降低肠道中有益菌（如双歧杆菌和乳杆菌）的丰度，增加有害菌（如大肠杆菌）的丰度，破坏肠道微生物平衡。因此，近年来，人们致力于开发更高效、更安全的铁补充剂，如肽-铁螯合物、糖-铁螯合物等。与FeSO₄相比，这些铁补充剂能有效恢复贫血并减轻肠道损伤。
然而，这些关于新型铁补充剂的研究大多集中在断奶或成年动物上，缺乏关于它们对IDA婴儿肠道炎症和微生物群影响的研究。据报道，包封焦磷酸铁（FePP）具有良好的生物利用度和感官特性，因此可能作为婴儿配方奶粉中FeSO₄的良好替代品。由于大鼠发育阶段的铁稳态机制与人类相似，因此它们是产后铁营养研究的良好选择。因此，本研究使用IDA新生大鼠研究FePP对肠道炎症和肠道微生物群的影响，为新型铁强化剂在婴儿配方奶粉中的应用提供依据。
Results
补充FePP促进IDA哺乳期大鼠的生长
如图1A所示，通过饲喂母鼠标准或低铁饲料获得Ctrl或IDA新生大鼠。患有IDA的新生大鼠的出生体质量显著低于Ctrl组（P＜0.05；图1B）。随着时间的推移，给予FePP和FeSO₄补充的大鼠体质量持续稳步增加，而IDA组大鼠体质量增加缓慢。灌胃结束时，补铁组大鼠的体质量显著高于IDA组（P＜0.05）。
患IDA后，身体的器官也会发生一定程度的变化。结果显示，与Ctrl组相比，IDA大鼠的肝脏、心脏和肾脏指数显著增加，脾脏指数显著降低（P＜0.05；图1C-F）。补充两种铁的不同剂量后，器官指数与IDA组相比显著恢复（P＜0.05）。
补充FePP缓解IDA哺乳期大鼠的贫血
全血计数结果如图2所示。与Ctrl组相比，IDA组的Hb、RBC和HCT水平显著降低（P＜0.05），表明它们患有严重的IDA（图2A-C）。补铁后，血常规参数有显著改善。两种铁均显示出剂量效应，高剂量组的改善效果优于低剂量组。在低剂量时，FePP和FeSO₄的恢复效果无显著差异（P＞0.05）。然而，在高剂量时，FeSO₄的改善效果优于FePP，HS组的Hb和HCT水平甚至超过了Ctrl组。
血清铁、TIBC和TSAT反映了血液循环中的铁状态。IDA组的血清铁水平和TSAT低于Ctrl组，而TIBC则更高（图2D-F）。补充任何一种铁在低剂量时都能将血清铁和TSAT恢复到与Ctrl组相似的水平，在高剂量时则恢复到更高水平。HS组的血清铁水平和TSAT显著高于HP组和Ctrl组（P＜0.05）。
补充FePP恢复IDA哺乳期大鼠的器官铁水平，但未引起铁蓄积
收集哺乳期大鼠的肝脏、脾脏、心脏和肾脏用于测定非血红素铁水平。结果显示，IDA组的肝脏、脾脏、心脏和肾脏中的非血红素铁含量显著低于Ctrl组（P＜0.05；图3）。除心脏外，IDA组与低剂量补铁组之间器官的非血红素铁含量无显著差异（P＞0.05）。当高剂量补充时，FePP将肝脏、脾脏和心脏中的非血红素铁恢复到与Ctrl组相同的水平。然而，值得注意的是，HS组所有器官中的非血红素铁水平均显著高于Ctrl组，尤其是肝脏（P＜0.05）。
补充FePP减轻IDA哺乳期大鼠的结肠炎症
结肠组织学检查结果如图4A所示。在Ctrl组中，结肠上皮细胞紧密有序排列，隐窝结构完整。然而，在IDA组可观察到炎症细胞浸润，补铁后得到缓解，而各补充组之间未观察到显著差异。进一步测定了结肠促炎细胞因子的mRNA表达水平。与Ctrl组相比，IDA组结肠中IL-6、TNF-α和IL-1β的mRNA表达水平显著增加（P＜0.05；图4B-D）。LP组和LS组IL-6、TNF-α和IL-1β的表达水平恢复到与Ctrl组相同的水平（P＞0.05）。高剂量FePP补充也将IL-6、TNF-α和IL-1β的表达恢复到与Ctrl组相同的水平（P＞0.05）。然而，与Ctrl组和其他补铁组相比，高剂量FeSO₄补充显著增加了结肠IL-6、TNF-α和IL-1β的表达（P＜0.05）。
然后，测定了结肠中几种氧化应激标志物的水平（图4E-G）。IDA组的MDA含量略高于Ctrl组（P＞0.05）。HP组和Ctrl组之间的MDA含量无显著差异（P＞0.05），但在HS组显著更高（P＜0.05）。与Ctrl组相比，IDA组的SOD活性略有下降（P＞0.05）。补铁后，各组SOD活性均呈上升趋势，HP组上升趋势最明显。各组间GPX活性无显著差异，但LS组的GPX活性较高。
补充FePP改变IDA哺乳期大鼠的肠道微生物群
基于之前的结果，低剂量FePP和FeSO₄的效果大多一致。因此，仅在高剂量组测定肠道微生物群，以评估两种铁类型的任何潜在不同影响。使用Chao1指数评估肠道微生物群的α多样性（图5A）。与Ctrl和IDA组相比，两个铁处理组的Chao1指数值更高，尽管组间差异无统计学意义（P＞0.05）。主成分分析（PCA）阐明了肠道微生物群的总体结构变化（图5B）。结果表明，Ctrl组和IDA组的肠道微生物群可以区分开，IDA组的肠道微生物群结构在PC1的正方向上发生偏移（Adonis分析，P＜0.05）。两种铁补充都逆转了IDA引起的变化，使微生物群结构类似于Ctrl组。
为了全面呈现肠道微生物群的组成，将属水平上肠道微生物群比例分布的发现以可视化方式展示于图5C。与Ctrl组相比，IDA组中Escherrichia-Shigella、Bacteroides、Akkermansia和Acinetobacter的相对丰度下降。相反，IDA组中Lactobacillus和Morganella的丰度增加。给予两种类型的铁补充剂后，这些细菌的丰度恢复到与Ctrl组非常接近的水平。例如，HP组中Escherrichia-Shigella、Lactobacillus和Bacteroides的相对丰度分别从23.0%恢复到38.7%、44.8%恢复到18.2%、6.9%恢复到18.7%，而HS组分别恢复到40.0%、17.9%和17.3%。此外，与HS组相比，HP组的Bacteroides和Akkermansia丰度更高，而UBA1819则观察到相反的趋势。随后，使用Spearman相关分析来检验各种铁指标与肠道菌群之间的关联，如图5D所示。研究观察到体质量、Hb水平和铁参数与某些肠道细菌之间存在相关性。此外，结肠促炎细胞因子的转录水平与某些细菌物种（包括Lactobacillus、Lachnoclostridium、Faecalitalea、Negativibacillus和Sellimonas）呈正相关。相反，结肠促炎细胞因子的转录水平与Bacteroides、Rodenxtibacter和Parabacteroides呈负相关。此外，属如Bacteroides、Blautia、UBA1819、Parabacteroides和Faecalitalea等与氧化生物标志物显示出相关性。
Conclusion
补充FePP可以有效促进哺乳期大鼠的生长并缓解贫血，效果与FeSO₄相当。此外，FePP在降低促炎细胞因子表达水平和缓解肠道炎症方面比FeSO₄更有利。此外，FePP能有效恢复IDA引起的肠道微生物群紊乱，并且在增加有益菌丰度方面比FeSO₄更有优势。总之，本研究表明FePP能有效缓解哺乳期大鼠的贫血，并在促进肠道健康方面比FeSO₄表现出更有益的作用，表明它可以作为婴儿配方奶粉中FeSO₄的替代品。
Encapsulated ferric pyrophosphate improves intestinal inflammation and gut flora disorder in suckling rats with iron deficiency anemia
Mengxiao Hua, Lili Qiua, Rui Songa, Xiyu Qina, Xiaoxue Liub, Zidi Tana, Rong Liub, Xiaoyu Wanga,b,c,*
a College of Food Science & Nutritional Engineering, China Agricultural University, Beijing 100083, China
b Key Laboratory of Precision Nutrition and Food Quality, Department of Nutrition and Health, China Agricultural University, Beijing 100193, China
c Food Laboratory of Zhongyuan, Luohe 462300, China
*Corresponding author.
Abstract
The prevalence of iron deficiency anemia (IDA) remains high in infants, resulting in growth retardation, neurodevelopmental impairment, immunodeficiency and other irreversible injuries. Efficient and safe iron supplementation for infants has been the goal of recent research. This study aims to investigate the effect of encapsulated ferric pyrophosphate (FePP) on intestinal inflammation and gut microbiota in IDA suckling rats. Newborn Sprague-Dawley rats were gavaged with low and high doses of FePP and FeSO4 (2 and 10 mg Fe/kg BW, respectively) during postnatal days 2–14, while the Ctrl group was gavaged with saline. Results showed that FePP supplementation was as effective as FeSO4 in promoting growth, alleviating anemia and restoring body iron levels. Both low and high doses of FePP could significantly down-regulate the expression of pro-inflammatory cytokines in the colon to the level similar to that in the Ctrl group (P > 0.05). However, the high dose of FeSO4 did not show a down-regulation effect. Compared with the Ctrl group, IDA caused a disturbance of gut microbiota composition in suckling rats, and FePP could restore this dysbiosis. Besides, FePP was more beneficial than FeSO4 in increasing the abundance of beneficial bacteria such as Bacteroides and Akkermansia. Spearman’s correlation analysis showed a correlation between gut microbiota and biochemical indicators such as iron status, pro-inflammatory cytokine expression, and oxidative stress level. Overall, these findings suggested that FePP could effectively improve IDA, and is more effective than FeSO4 in alleviating intestinal inflammation and regulating gut microbiota, which provides a basis for the application of new iron fortificant in infant formula.
Reference:
HU M X, QIU L L, SONG R, et al. Encapsulated ferric pyrophosphate improves intestinal inflammation and gut flora disorder in suckling rats with iron deficiency anemia[J]. Food Science and Human Wellness, 2025, 14(8): 9250210. DOI:10.26599/FSHW.2024.9250210.
翻译： 魏雨诺（实习）
编辑：梁安琪；责任编辑：孙勇
封面图片：摄图网
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