近日，国际顶级学术期刊《Cell》发表了一项引人瞩目的研究成果：研究团队成功开发了一款名为“State”的新型人工智能模型，基于1.67亿个细胞的训练，能够跨多种细胞环境精准预测细胞对各类扰动的转录响应。这一成果被认为向构建“虚拟细胞”迈出了关键一步，有望重塑靶向疗法开发和精准医疗的未来格局。
图形摘要
破解细胞预测难题：从异质性到通用模型
单细胞RNA测序技术的飞速发展，使科学家能够在单个细胞水平上观察基因表达变化。然而，如何准确预测细胞在不同环境下对药物、基因编辑等扰动的反应，一直是计算生物学领域的重大挑战。
现有机器学习模型在预测扰动效应时，往往难以在不同的细胞环境中进行有效泛化，这主要是因为两个主要噪声源掩盖了真实的扰动信号：一是研究群体内无法被实验协变量解释的生物异质性，二是不同扰动数据集之间的技术或实验变异。
为解决这一难题，研究人员提出了State——一种创新的多尺度机器学习架构。该模型包含两个互补模块：状态转换模型（ST）和状态嵌入模型（SE）。ST采用Transformer神经网络架构，通过对匹配协变量的细胞群进行自注意力机制运算，灵活模拟那些无法被已知协变量解释的变异；而SE则是一个预训练的单细胞基础模型，能够学习来自不同数据集的基因表达变异，提供对技术变异具有鲁棒性的细胞表征。
卓越性能：多项指标大幅领先
研究团队在多个大规模数据集上对State进行了严格评估，涵盖药物扰动、细胞因子信号扰动和全基因组遗传扰动等多种类型。为了全面衡量模型表现，团队还专门开发了一套综合评估框架Cell-Eval，超越了传统的基于表达计数的评价指标。
结果显示，State在所有评估维度上均展现出显著优势：
扰动区分能力提升66%：在Tahoe-100M数据集上，State识别不同扰动效应的归一化排名得分提升了66%，在Parse-PBMC和Replogle-Nadig数据集上分别提升29%和10%。
基因表达变化预测精度提高91%：在预测扰动引起的基因表达变化的皮尔逊相关系数上，State在Tahoe-100M数据集上比第二名方法高出91%。
差异表达基因识别精度全面提升：通过精确率-召回率曲线下面积评估，State在所有数据集上持续优于所有基线模型。
值得注意的是，随着数据规模和上下文多样性的增加，State的性能增益越发显著。在中等规模的遗传筛选数据集上，State与最强基线持平或超越；而在规模大一到两个数量级且更具异质性的数据集上，State则以明显优势领先。
零样本预测：打破数据壁垒
研究团队的另一项重要突破在于，State能够在完全没有目标细胞环境扰动数据的情况下进行有效预测——即所谓的“零样本”场景。
这是对现有工具而言不可行的关键实际场景，研究团队开发的统一细胞表征SE可以跨数据集和实验共享，显著增强了在先前未受扰动的细胞环境中的预测能力。通过将SE与ST结合使用，State在Tahoe-100M和Parse-PBMC数据集上的几乎所有指标上都取得了实质性改进。更令人振奋的是，该模型能够利用化学扰动数据训练的模型，成功模拟遗传扰动效应，并在50种细胞系中识别出与已知调控机制一致的生物意义模式。
从预测到发现：解锁生物学新见解
除了卓越的预测性能，State还在实际生物学应用中展现了巨大潜力。研究团队展示了该模型的几个关键应用场景：
细胞类型特异性响应检测：在五种从未参与训练的细胞系上，State成功识别出细胞类型特异性的差异表达基因，平均比基线模型多识别约18个关键基因。
药物组合效应模拟：通过连续前向传播模拟组合药物扰动，State成功预测了药物协同作用，其预测与已知的药物敏感性指标显著相关。
细胞活力预测：基于State预测的基因表达谱训练的回归模型，能够以0.52的平均皮尔逊相关系数预测细胞存活率，远高于基线模型。
跨模态知识迁移：模型在药物扰动数据上预训练后，无需重新训练即可应用于遗传扰动预测，并成功识别出与KRAS-G12C突变相关的独特响应模式。
未来展望：迈向虚拟细胞时代
State的当前能力使我们朝着实现更广泛的虚拟细胞愿景迈出了一步——这种模型能够探索可能的细胞状态空间，并指导自主系统（如AI智能体）进行实验设计。随着大规模扰动图谱的持续扩展，研究人员预计State在更细微指标上的表现将进一步改善。这一成果不仅为基础生物学研究提供了强大工具，更有望在药物重定位、患者特异性治疗方案预测以及理解非靶标细胞类型的潜在不良反应等方面发挥重要作用。
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00921-9
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