ACACIA-HCM应答者分析重磅发布：阿夫凯泰为nHCM患者带来多维整体获益！|全国肿瘤|发生率|安慰剂|应答者|治疗|症状|阿夫凯泰

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ACACIA-HCM主研究的双主要终点阳性，回答了各项研究终点的均值改善程度；而应答者分析，回答了有多少患者真正获益、获益覆盖哪些维度。

引言

非梗阻性肥厚型心肌病（nHCM）约占全部肥厚型心肌病（HCM）的三分之一[1,2]，患者虽无左心室流出道梗阻，却长期受劳力性呼吸困难、乏力、运动耐量下降困扰，其核心病理生理机制是舒张功能障碍——心肌肥厚、心室顺应性下降导致左室充盈受损[2,3]。然而，传统治疗（β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂）仅能部分缓解症状[3,4]，长期缺乏真正靶向疾病机制的药物。

值此 ESC 2026 召开期间，ACACIA-HCM 主研究已证实：第二代心肌肌球蛋白抑制剂阿夫凯泰在症状性 nHCM 中同时达到峰值摄氧量（pVO2）与堪萨斯城心肌病问卷临床总结评分（KCCQ-CSS）双主要终点[5]，nHCM 迎来首个循证充分的靶向治疗。但在临床实践中，均值的改善并不能完整呈现"治疗获益的全貌"——不同患者在症状、运动能力、心脏结构、生物标志物上的反应各异。为此，Martin S. Maron 教授团队在《Circulation》发表了一项预设的应答者分析[6]，将多种临床相关结局整合为复合应答框架，从患者个体层面系统刻画阿夫凯泰的整体疗效。

研究设计：多域应答框架，5项结局、4级分层

本分析纳入 ACACIA-HCM 全部 517 例症状性 nHCM 受试者（阿夫凯泰 258 例 vs 安慰剂 259 例），研究于 2023 年 8 月至 2025 年 3 月在全球 160 个中心完成，随机、双盲、安慰剂对照，治疗期 36 周[6]。应答者分析预设了 5 项临床上可操作的结局指标：

①限制性症状缓解：NYHA 分级改善≥1 级（医生评估），或患者整体变化印象（PGI-C）改善≥1 类（患者自评）；② 运动能力改善：pVO2 较基线提高≥0.5 mL/kg/min；③ 左心房重构改善：左心房容积指数（LAVI）下降>10%；④ 舒张功能改善：室间隔舒张早期二尖瓣环速度（septal e’）改善>10%；⑤ 心肌应力改善：NT-proBNP 较基线下降≥50%。

按达成的获益结局数量，将患者整体临床应答分为四级：无应答（0项）、有限应答（1~2项）、部分应答（3~4项）、完全应答（全部5项）[6]。

单指标应答率：五项结局中四项显著改善

36周时，阿夫凯泰组在各结局上的应答率均高于安慰剂组，除 pVO2 外均达统计学显著差异（表1）[6]。

表1 ACACIA-HCM应答者分析：36周各项结局应答率对比

其中，LAVI 改善≥20% 者阿夫凯泰组占 17%（安慰剂组 10%）；室间隔 e’ 改善≥20% 者达 40%（安慰剂组 15%），提示不仅有应答，且应答幅度可观[6]。

图1 阿夫凯泰与安慰剂组各结局应答率（A：症状缓解；B：pVO2；C：LAVI；D：室间隔e’；E：NT-proBNP）

综合应答——53%达到部分及以上应答，NNT低至1.7

将五项结局整合后，两组的差异更为清晰：36周时，阿夫凯泰组 53% 的患者达到部分或完全应答（≥3项结局改善），安慰剂组仅为 14%（P<0.001）[6]。其中 23% 的患者实现 4 项改善、3% 实现全部 5 项改善，而安慰剂组分别为 2% 和 <1%。

图2 治疗结束时两组达到不同临床疗效结局数量的患者比例[6]

从需治疗人数（NNT）看，阿夫凯泰各结局的 NNT 介于 1.7（NT-proBNP下降）至 14.0（pVO2改善）之间，提示其治疗获益高效且稳健[6]。

图3 阿夫凯泰对比安慰剂各疗效结局的OR、风险差及NNT[6]

症状细节——超过1/4患者症状完全缓解

治疗期结束时，阿夫凯泰组 21% 的患者从 NYHA Ⅱ级改善至Ⅰ级、5% 从Ⅲ级改善至Ⅰ级、19% 从Ⅲ级改善至Ⅱ级，即超过四分之一患者症状完全消失（回到NYHAⅠ级），其中包含少数从严重受限的Ⅲ级直接转为无症状的患者；安慰剂组相应比例为 13%、2% 和 13%[6]。

从患者自评（PGI-C）看，阿夫凯泰组35% 的患者认为"明显"或"显著"改善，28%的患者认为"轻度改善"；在治疗前对症状困扰明显的患者中，65%的患者自认为病情改善 [6]。

进一步分析显示，阿夫凯泰组 66% 的患者同时实现 pVO2 改善≥0.5 mL/kg/min 与 NYHA 分级改善≥1级（安慰剂组 53%，风险差 +13%，P=0.002）；74% 的患者实现 NYHA 改善≥1级或 KCCQ 改善≥5分（安慰剂组 62%，P=0.004）[6]。

尤为重要的是，阿夫凯泰组 61% 的患者在症状改善的同时伴随至少一项舒张功能指标改善（NT-proBNP 下降≥50%、室间隔 e’ 改善>10% 或 LAVI 下降>10%），安慰剂组仅为 27%（P<0.001）[6]——为"舒张功能改善驱动症状获益"提供了患者层面的佐证。

安全性：总体可控，LVEF下降可逆

治疗期不良事件发生率两组相似（77.5% vs 83.7%）；严重不良事件分别为 20.2%（52例）与 14.7%（38例），其中心衰相关严重不良事件为 4.3%（11例）与 0.4%（1例）。可逆性 LVEF 下降至<50% 的发生率为 10.5%（27例）与 0.8%（2例），因 LVEF 下降需按方案中断治疗者阿夫凯泰组 14 例（2.7%）、安慰剂组 1 例（0.8%）；2 例阿夫凯泰组患者在 LVEF<50% 期间发生合并的心衰严重不良事件。整体特征与既往 CMI 研究一致，未出现新的安全性信号[6]。

从均值到个体：多域应答分析的价值与思考

本研究的意义在于跳出单一指标均值的视角，从个体层面刻画"获益全貌"。其逻辑是：单一结局的改善可能受随机波动影响，而多项指标的方向性汇聚改善，更可能代表真实、有临床意义的治疗应答[6]。阿夫凯泰在症状、运动、结构、舒张功能与生物标志物上的广泛改善，正是其对 nHCM"过度收缩 + 舒张功能障碍"双重病理机制靶向干预的直接体现。

图4 个体层面各结局变化分布（A：pVO2；B：LAVI；C：室间隔e’；D：NT-proBNP）

值得注意的是，pVO2 在二元应答分析（以≥0.5 mL/kg/min为阈值）中未达统计学显著（P=0.1），与主研究以连续变量分析得到的阳性结果（组间最小二乘均值差 0.67 mL/kg/min，P=0.003）存在差异[5,6]。研究者指出，二元化处理会降低统计检验效能、并忽略个体内变化的幅度差异——这一"不一致"恰恰提示，解读应答率时应结合原始连续变量数据综合判断，也印证了多维整合评估的必要性。此外，研究中无论客观还是主观结局均观察到一定安慰剂效应，可能与临床试验的强化随访、回归均值等因素有关，本分析通过组间对比与低 NNT 予以了校正。

小结

ACACIA-HCM 应答者分析是首个在症状性 nHCM 中整合多维临床结局、系统评估 CMI 整体疗效的预设分析[6]。结果显示，阿夫凯泰在症状、运动能力、心脏结构、舒张功能与生物标志物等多个维度呈现广泛而一致的获益：53% 的患者达到部分及以上临床应答（安慰剂组仅 14%），多数结局 NNT 低于 5，安全性总体可控。这一分析在主研究双主要终点阳性之外，为阿夫凯泰在 nHCM 中的 "整体获益" 提供了患者层面的直观证据，也为临床决策提供了更贴近真实诊疗的参照。

参考文献：

[1] Maron BJ, Desai MY, Nishimura RA, et al. Management of hypertrophic cardiomyopathy: JACC state-of-the-art review. J Am Coll Cardiol. 2022;79(4):390-414.
[2] Maron MS, Rowin EJ, Olivotto I, et al. Contemporary natural history and management of nonobstructive hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2016;67(12):1399-1409.
[3] Arbelo E, Protonotarios A, Gimeno JR, et al. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiomyopathies. Eur Heart J. 2023;44(37):3503-3626.
[4] Bjerregaard L, Dybro AM, Saaby L, et al. Beta-Blocker (Bisoprolol) vs Calcium-Channel Blocker (Verapamil) in Nonobstructive Hypertrophic Cardiomyopathy: A Randomized Triple-Crossover Physiologic Trial. J Am Coll Cardiol. 2026;87(8):1063-1083.
[5] Masri A, Maron MS, Bhatia A, et al. Aficamten for Symptomatic Nonobstructive Hypertrophic Cardiomyopathy. N Engl J Med. 2026. doi:10.1056/NEJMoa2603021.
[6] Maron MS, Masri A, Bhatia A, et al. Global Efficacy of Aficamten in Nonobstructive Hypertrophic Cardiomyopathy: Results From ACACIA-HCM. Circulation. 2026;154:00-00. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.126.082026.