2026年8月18日，上海交通大学医学院附属瑞金医院冯波主任、蔡正昊及蔡钢教授团队在Signal Transduction and Targeted Therapy（影响因子40.8）发表了TRAINER研究，题为"A multicohort, biomarker-driven phase 2 trial of personalized total neoadjuvant therapy with targeted agents for high-risk rectal cancer"。该单中心II期试验针对高危局部晚期直肠癌患者，首次将RAS状态作为生物标志物指导靶向药物选择，采用"诱导化疗→短程放疗（25 Gy/5次）→巩固化疗"的序贯TNT方案，分别联合贝伐珠单抗（RAS突变型）或西妥昔单抗（RAS野生型）。
结果显示，90例患者总体完全缓解率达40%，2年无病生存率超83%，且未发生IV-V级严重不良事件。通过优化手术时机和预防性造口，术后吻合口漏发生率控制在5.3%–9.3%，显著低于既往同类研究。该研究为高危局部晚期直肠癌人群提供了一种兼顾疗效与安全性的精准治疗新策略，为后续多中心随机对照试验奠定了重要基础。
图 文章封面
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研究背景
局部晚期直肠癌（LARC）的传统治疗模式为新辅助放化疗联合全直肠系膜切除术及术后辅助化疗，该策略虽显著降低了局部复发率，但存在明显局限：病理完全缓解率仅约10%–15%，低位肿瘤保肛困难，术后辅助化疗因并发症常被延迟或减量，且从诊断到手术的较长间隔可能使隐匿性转移进展。
为克服上述问题，全程新辅助治疗将更多周期化疗与放疗前移至术前，多项大型随机试验已证实其可提高病理完全缓解率、改善无病生存期并支持器官保留策略。然而，对于具有MRI-defined高复发风险特征（如cT4、cN2、MRF阳性、EMVI阳性、侧方淋巴结转移或低位肿瘤）的患者，远处转移仍是治疗失败和死亡的主要原因，因此进一步优化和强化TNT方案具有重要临床意义。
靶向药物在转移性结直肠癌中疗效确切，但在新辅助治疗中的应用仍存争议：贝伐珠单抗可能增加吻合口漏和伤口愈合不良风险，西妥昔单抗则常伴严重皮肤毒性。为此，本研究设计了一种将靶向治疗与短程放疗序贯整合而非同步使用的TNT策略，旨在最大化肿瘤降期的同时控制毒性，并基于RAS生物标志物实现个体化治疗。
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研究设计
本研究为一项单中心、开放标签、II期临床试验（TRAINER研究），纳入高危局部晚期直肠癌患者，依据RAS突变状态分配至两个平行队列：队列B（RAS突变型）接受贝伐珠单抗联合mFOLFOX6，队列C（RAS野生型）接受西妥昔单抗联合mFOLFOX6。
治疗方案采用序贯三部曲：首先进行4周期诱导化疗联合靶向药物，随后行短程放疗（25 Gy/5次），最后行2周期巩固化疗（队列C继续联合西妥昔单抗，队列B不再使用贝伐珠单抗）。
主要终点为完全缓解率（CR），定义为持续1年以上的临床完全缓解（cCR）或术后病理完全缓解（pCR）；次要终点包括早期肿瘤退缩（ETS）、肿瘤退缩深度（DpR）、治疗依从性、安全性、术后并发症、2年无病生存率（DFS）及远处转移率。研究预设样本量为100例，最终90例完成全部治疗。患者在基线、诱导化疗后及全程新辅助治疗结束后分别接受直肠增强MRI评估，临床完全缓解者可选择观察等待策略替代手术，高危ypT4或ypN2患者术后接受6周期辅助化疗。
图 患者入组流程
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研究结果
在疗效方面，总CR达40%，其中队列B为38.3%（18/47），队列C为41.9%（18/43），显著高于历史对照水平。pCR在两组分别为32.6%和34.2%，cCR分别为23.4%和25.6%，分别有4例和5例患者选择了观察等待策略。队列C在全程治疗结束后的中位肿瘤退缩深度显著优于队列B（54.5%对44.0%，P=0.041）。中位随访时间约25个月，两组2年DFS分别为84.6%和83.7%，中位无病生存期均未达到，远处转移率在队列B为12.8%，队列C为7.0%。
图 基线以来肿瘤最大直径影像变化的瀑布图
在安全性与依从性方面，所有患者均完成计划周期，约10%患者因不良事件减量20%，无IV-V级严重不良事件发生。队列B中3级不良事件发生率为34.0%，以胃肠道（19.1%）和血液学（12.8%）为主，贝伐珠单抗相关事件仅3例（6.4%）；队列C中3级不良事件为41.9%，以胃肠道（30.2%）为主，西妥昔单抗相关事件达41例（95.3%），其中3级痤疮样皮疹占16.3%。
手术方面，两组手术率分别为91.5%和88.4%，R0切除率达97.7%和100%，保肛率均约90%。术后并发症发生率分别为16.3%和13.2%，吻合口漏为9.3%和5.3%，显著低于既往含贝伐珠单抗的研究，仅队列C中1例需再次手术。
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研究结论
本研究表明，针对高危局部晚期直肠癌患者，采用RAS状态指导的靶向药物联合优化序贯全程新辅助治疗（诱导化疗→短程放疗→巩固化疗）是一种可行且有效的治疗策略。该方案取得了令人满意的40%完全缓解率，同时治疗毒性和术后并发症均在可接受范围内，尤其是通过延长贝伐珠单抗末次给药至手术的间隔（>10周）并广泛采用预防性造口，有效降低了既往报道中常见的吻合口漏和伤口愈合不良风险。
该“精准TNT”策略为高复发风险人群提供了一种兼顾肿瘤控制与器官功能保留的个体化治疗新思路，但作为单中心II期试验且缺乏随机对照，仍需更大规模、多中心随机试验验证其长期生存获益，并进一步明确靶向药物在全程新辅助治疗中的具体贡献，长期随访数据对于确认疗效持久性和总生存影响至关重要。
参考资料：Ma, T., Liu, J., Zhang, S. et al. A multicohort, biomarker-driven phase 2 trial of personalized total neoadjuvant therapy with targeted agents for high-risk rectal cancer (The TRAINER study). Sig Transduct Target Ther 11, 333 (2026). https://doi.org/10.1038/s41392-026-02868-1
编辑：momo
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