Nat Cardiovasc Res | 尹长军等解析动脉粥样硬化自身抗体致血管损伤新机制|动脉粥样硬化|尹长军|抗体|特异性|细胞|血管

2026年9月7日，中山大学附属第一医院尹长军教授团队与南京鼓楼医院、德国慕尼黑大学Andreas Habenicht教授团队合作在Nature Cardiovascular Research上发表了文章Artery tertiary lymphoid organs encode a pathogenic high-affinity autoantibody−autoantigen pair in atherosclerosis，发现血管三级淋巴器官（ATLOs）通过产生高亲和力自身抗体靶向组蛋白H2B驱动动脉粥样硬化疾病进展新机制。

动脉粥样硬化导致血管狭窄、堵塞，并诱发中风、心梗，是心脑血管疾病主要的发病机制之一。斑块病理微环境中存在多种固有免疫和适应性免疫成分，包括T细胞、巨噬细胞、自身抗体等。针对其中的自身抗体和其识别的抗原如何影响疾病进展的研究是领域空白。该国际合作团队利用老年疾病小鼠模型和人群队列，对该问题做了长达十多年的系统性的探究。

该研究团队前期已经发现血管三级淋巴器官存在T细胞免疫耐受受损的现象（BioArt: ; BioArtMED: ），而 B 细胞免疫反应调控机制仍未完全清楚，其对疾病进展的影响更是领域空白。为了克服该领域内的瓶颈，该研究团队跳出基因功能研究范式，另辟蹊径建立抗体功能研究范式，包括单细胞测序、单细胞抗体克隆、抗原-抗体鉴定、抗体功能实验、以及抗体-抗原互作对在体内的功能实验等一系列实验技术平台，并聚焦于动脉粥样硬化进展相关的血管三级淋巴器官中的生发中心B细胞反应。研究团队系统性分析了调控B细胞和抗体反应的免疫检测点，结果发现，三级淋巴器官中B细胞反应与我们熟悉的二级淋巴器官存在较大的差异，提示三级淋巴器官中的B细胞反应同样存在免疫耐受受损的现象。

通过克隆表达血管三级淋巴器官表达的抗体，并与健康对照小鼠和疾病小鼠的二级淋巴器官表达的抗体进行直接定量比较，研究团队首先证明了三级淋巴器官与二级淋巴器官来源的抗体在疾病反应特异性方面存在质的差异，特别是三级淋巴器官产生更多靶向动脉粥样硬化斑块的特异性抗体。上述转录水平和抗体功能的数据首次证明了三级淋巴器官并不是二级淋巴器官简单的复制体，而是发展为一个更具疾病特异性的局部免疫器官。研究团队利用疾病特异性抗体，鉴定出H2B是一个新的动脉粥样硬化相关自身抗原，并利用动物实验证明H2B和其对应的高亲和力抗体均能够在小鼠中促进疾病进展。最后，基于健康人群队列研究，研究团队证明血清中H2B抗原诱发的自身免疫反应也同样存在于人体中，在排除现有已知心血管危险因素后，血清中H2B自身抗体水平仍然是一个血管钙化独立的危险因素。这些研究数据支持动脉粥样硬化是一种自身免疫性疾病，这为重新理解动脉粥样硬化疾病本质开创了一个新的研究领域。

该研究由张传凯博士、张溪博士、冉毅博士、王志华博士担任共同第一作者，Andreas Habenicht教授和尹长军教授担任共同通讯作者。该国际合作团队汇聚了来自中国、德国、英国、荷兰、意大利、美国等多个国家的科研团队。

研究团队以血管三级淋巴器官如何影响动脉粥样硬化T细胞和B细胞开展研究，过去十多年来，从0到1建立了系统性研究体系和平台，解析了血管三级淋巴器官中T细胞和B细胞反应调控机制，并证明血管三级淋巴器官T-B细胞互作失衡，并通过产生的高亲和力自身抗体促进动脉粥样硬化进展。该技术平台也同样适用于其他三级淋巴器官相关疾病的研究，例如，尹长军教授团队通过与临床肿瘤研究团队的深度合作，发现肿瘤三级淋巴器官也同样能够产生疾病相关高亲和力抗体，并具有抗肿瘤的功能（详见：BioArt: ; BioArt: ）。

https://www.nature.com/articles/s44161-026-00864-w

制版人：十一

学术合作组织

（*排名不分先后）