JBC | Piezo1通过促进HBB依赖的氧化磷酸化加速骨关节炎进展|atp|磷酸化|线粒体|细胞|蛋白|酵解|骨关节炎

骨关节炎（ Osteoarthritis, OA ）是一种致残性退行性关节疾病，也是全球致残的主要原因之一，影响着超过 5 亿人口【1】。值得注意的是， OA 在年轻人群中的发病率日益上升，尤其是膝关节创伤（如前交叉韧带损伤和半月板撕裂）患者。此外，肥胖也会显著增加 OA 的发病风险，约三分之二的肥胖个体可能发展为症状性膝 OA 。无论是创伤还是肥胖，都会导致关节软骨中机械应力的异常增加，进而过度激活软骨细胞中的机械敏感离子通道 Piezo1【2】。已有研究表明， Piezo1 与 OA 进展密切相关，可能归因于过度的钙离子内流，导致软骨细胞能量代谢向氧化磷酸化（ OXPHOS ）转变，并最终引起线粒体 ROS 积累和细胞衰老【3】。然而，正常关节软骨处于缺氧环境，氧气供应主要依赖周围滑液的扩散，难以满足 OXPHOS 的需求。那么， Piezo1 介导的 OA 软骨细胞中，谁是 OXPHOS 的 " 氧气供应商 " ？

最近的研究发现，软骨细胞能够产生大量血红蛋白，作为局部氧气储存库以维持软骨细胞在缺氧环境下的存活【4】。基于这一事实，研究者推测血红蛋白可能作为氧气储库，异常促进 OXPH OS ，从而破坏无血管软骨中软骨细胞的糖酵解稳态。

为了探究 Piezo1 在创伤或肥胖诱导 OA 中的具体作用机制，近日，中山大学深圳校区的王佳力教授、山东大学齐鲁第二医院的宫宁基教授以及大连大学附属中山医院的刘保一教授团队合作（第一作者为麦洪瑜和杨培长）在 Journal of Biological Chemistry 杂志上发表了 Piezo1 accelerates osteoarthritis progression via promotion of HBB-dependent oxidative ph osphorylation 的文章，研究团队发现机械应力异常激活 Piezo1 ，通过 KDM6B/KLF1 表观遗传轴上调血红蛋白 β 亚基（ HBB ）表达，初期增强线粒体氧化磷酸化，随后因 ROS 过量积累导致线粒体功能障碍，最终驱动软骨细胞从氧化磷酸化向糖酵解转变，而靶向抑制 Piezo1 或 HBB 可有效缓解 OA 进展。

研究团队首先构建了创伤性 OA （ DMM 和 ACLT 手术）和肥胖诱导 OA （高脂饮食 + 跑轮运动）小鼠模型，发现 Piezo1 在三种机械应力过载诱导的 OA 模型早期均显著上调，但在年龄相关 OA 模型中并无显著升高，提示 Piezo1 可能是机械应力诱导 OA 的特异性响应因子，而非单纯反映 OA 严重程度，同时，衰老相关 OA 可能由其他机制驱动。与之相对应，软骨细胞衰老标志物 P16 ink4a 在 OA 晚期急剧增加。进一步地，研究团队发现 DMM 小鼠关节软骨中， OXPHOS 标志物 ATP5A1 在术后 2 周显著升高，而在 8 周时急剧下降；相反，糖酵解关键调节因子 HIF-1α 和 LDHA 在术后 2 周显著降低，在 8 周时显著升高。这表明 OA 早期软骨细胞 OXPHOS 增强，而晚期则转向糖酵解。

为了验证 Piezo1 在其中的调控作用，研究者在原代小鼠软骨细胞中过表达 Piezo1 ，并给予 Piezo1 激动剂 Yoda1 和 / 或炎症因子 IL-1β 处理。结果显示， Piezo1 过表达与 IL-1β 协同作用，显著上调 P16 ink4a 和 MMP13 ，降低 Col II 表达，并增加 SA-β-gal 阳性细胞比例。 Seahorse 能量代谢分析表明， Piezo1 激活显著降低软骨细胞线粒体氧化磷酸化能力（ OCR 下降），同时增强糖酵解活性（ ECAR 升高），提示 Piezo1 驱动了从 OXPHOS 向糖酵解的代谢转换。

进一步的机制研究表明， Piezo1 通过激活 KDM6B/KLF1 信号轴促进 HBB 表达。 Piezo1 激活可上调组蛋白去甲基化酶 KDM6B ，降低抑制性组蛋白修饰 H3K27me3 水平，同时增加激活性修饰 H3K4me3 ，从而促进转录因子 KLF1 的表达。 ChIP -qPCR 实验证实， KDM6B 在 Klf1 启动子区域的富集增加，而伴随 H3K27me3 的占位减少。 KLF1 作为血红蛋白产生的关键转录因子，其上调最终导致 HBB 表达增加。研究者发现， HBB 在 DMM 和 ACLT 模型中显著上调，而 HBA 无明显变化。 Piezo1 敲低可显著降低 HBB 表达。更有趣的是， HBB 与线粒体存在共定位，提示 HBB 可能直接向线粒体提供氧气以促进 OXPHOS 。

在功能实验中，研究者在 Piezo1 过表达的软骨细胞中敲低 HBB 。结果显示，在刺激早期（ 6 小时）， HBB 敲低降低了 ATP5A1 ，增加了 LDHA 和 HIF-1α ；而在晚期（ 24 小时）， HBB 敲低反而恢复了 ATP5A1 表达，降低了 LDHA 和 HIF-1α 。同时，在 0-24 小时的软骨细胞诱导培养过程中， HBB 敲低显著减少了线粒体 ROS （ mitoROS ）积累，维持了线粒体膜电位，并降低了 SA-β-gal 阳性细胞比例。 Seahorse 分析进一步证实， HBB 敲低在早期降低了 OXPHOS ，但在晚期保护了线粒体呼吸功能，避免了代偿性糖酵解的过度激活。

最后，研究团队利用软骨靶向纳米颗粒（ CAP-PEI ）包裹 siPiezo1 或 siHBB ，通过关节内注射给药。动物实验结果显示，敲低 Piezo1 或 HBB 均能显著改善小鼠步态（步幅长度和平均足印面积），降低 OARSI 评分，减少 P16 ink4a 阳性细胞，恢复 Col II 表达，并有效维持软骨细胞 OXPHOS 能力。

综上所述，该研究揭示了 Piezo1/HBB 轴在机械应力诱导 OA 中的关键作用：机械应力过载 →P iezo1 上调 →KDM6B/KLF1 激活 →HBB 表达增加 → 初期 OXPHOS 增强 →ROS 过量积累 → 线粒体功能障碍 → 晚期糖酵解代偿 → 软骨细胞衰老 →OA 进展。该研究不仅阐明了 Piezo1 调控软骨细胞能量代谢的分子机制，也为创伤性和肥胖相关 OA 提供了 Piezo1 和 HBB 两个潜在治疗靶点。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.jbc.2026.113489

制版人：十一

参考文献

[1] c Hunter DJ, March L, Chew M. Osteoarthritis in 2020 and beyond: a Lancet Commission.Lancet. 2020 ;396 (10264):1711-1712.

[2] Lee W, et al. Inflammatory signaling sensitizes Piezo1 mechanotransduction in articular chondrocytes as a pathogenic feed-forward mechanism in osteoarthritis.Proc NatlAcadSciU S A. 2021 ;118 (13):e2021610118.

[3] Sun L, et al. Elevated expression of Piezo1 activates the cGAS -STING pathway in chondrocytes by releasing mitochondrial DNA.Osteoarthritis Cartilage. 2025 ;33 (4):601-615.

[4] Zhang F, et al. An extra-erythrocyte role of haemo globin body in chondrocyte hypoxia adaption.Nature. 2023 ;622 (7984):834-841.

学术合作组织

（*排名不分先后）