骨肉瘤（Osteosarcoma，OS）仍是一种重大的临床挑战，尤其是在手术切除后，残留的肿瘤细胞和微小转移灶常导致局部复发和肺部转移【1-2】。尽管放疗（RT）常被用作辅助治疗，但其疗效往往受限于致密矿化骨基质中辐射敏感性不足以及免疫抑制性的肿瘤微环境【3】。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、COX-2/PGE2通路的激活以及树突状细胞功能受损共同削弱了局部治疗反应，并限制了全身性抗肿瘤免疫【4-5】。传统的放射增敏剂虽可增强辐射诱导的细胞毒性，但往往因局部滞留能力差且缺乏免疫调节功能而受限【6-7】。因此，一种能够将局部放射增敏与免疫微环境重塑相结合的材料策略，对于术后骨肉瘤治疗具有重要意义。
近日，来自广州医科大学的周蕾/王簕团队和广东工业大学谭帼馨团队合作（第一作者为肖天华博士）在Advanced Science杂志上发表了题为An Injectable Metal-Drug Supramolecular Condensate Enables Radiosensitization and Systemic Antitumor Immunity for Post-Surgical Osteosarcoma Therapy 的研究文章，研究团队开发了一种可注射金属-药物超分子凝聚体，用于术后骨肉瘤放免疫联合治疗。
研究团队构建了由铪离子（Hf4+）、阿仑膦酸钠（ALN）和塞来昔布（CXB）组成的CXB@Hf-ALN超分子凝聚体，通过液-液相分离形成稳定结构，可在术后骨缺损区域长期滞留并持续释放药物。
在治疗机制方面，Hf元素作为高原子序数材料，可增强X射线辐射能量沉积，促进活性氧（ROS）生成，进一步增强放疗诱导的DNA损伤和免疫原性细胞死亡（ICD）。同时，CXB能够抑制TAMs中的COX-2/PGE2免疫抑制通路，而ALN则促进M2型TAMs向具有抗肿瘤活性的M1型巨噬细胞转化，从而重塑肿瘤免疫微环境。
进一步研究表明，CXB@Hf-ALN联合放疗能够促进树突状细胞成熟，增强CD8+ T细胞介导的抗肿瘤免疫反应，并减少免疫抑制性调节性T细胞浸润。在骨肉瘤原位模型中，该策略有效抑制术后肿瘤复发，降低肺转移，并延长动物生存时间，同时表现出较低的系统毒性。
本研究的关键要点如下：
1. 确认COX-2上调和M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）富集为骨肉瘤复发的关键特征，揭示了一种可靶向的免疫抑制机制。
2. 开发一种可注射的金属-药物凝聚体，用于临床相关的术后骨肉瘤治疗，可在不规则骨缺损区域实现局部滞留并响应pH值释放。
3. 结合放射增敏与免疫重编程，结合Hf增强的放射治疗与ALN介导的巨噬细胞M1复极化以及CXB介导的COX-2/PGE2抑制相结合，以激活全身性抗肿瘤免疫反应。
4. 在原位移植的骨肉瘤模型中验证了其治疗效果，包括抑制术后肿瘤复发、维持骨完整性、抑制破骨细胞活化、延长生存期以及显著降低全身毒性。
总的来说，该研究提出了一种“放疗增敏+巨噬细胞免疫重编程”的联合治疗策略。通过构建可注射金属-药物超分子凝聚体，实现局部精准治疗与系统性抗肿瘤免疫激活，为改善骨肉瘤术后复发和转移提供了新的治疗思路。
原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.77569
制版人：十一
参考文献
1. S. Yu and X. Yao, “Advances on Immunotherapy for Osteosarcoma,”Molecular Cancer23, no. 1 (2024): 192.
2. F. E. Freeman, P. Dosta, L. C. Shanley, et al., “Localized NanoparticleMediated Delivery of miR-29b Normalizes the Dysregulation of BoneHomeostasis Caused by Osteosarcoma whilst Simultaneously InhibitingTumor Growth,”Advanced Materials35, no. 23 (2023): 2207877.
3. S. Costa and M. R. Reagan, “Therapeutic Irradiation: Consequencesfor Bone and Bone Marrow Adipose Tissue,”Frontiers in Endocrinology10 (2019): 587
4. D. G. DeNardo and B. Ruffell, “Macrophages as Regulators of TumourImmunity and Immunotherapy,”Nature Reviews Immunology19, no. 6(2019): 369–382.
5. Z. Yu, Y. Peng, J. Gao, et al., “The p23 Co-Chaperone is a SuccinateActivated COX-2 Transcription Factor in Lung Adenocarcinoma Tumorigenesis,”Science Advances9, no. 26 (2023): ade387.
6. A. Piffkó, K. Yang, A. Panda, et al., “Radiation-Induced AmphiregulinDrives Tumour Metastasis,”Nature643 (2025): 810.
7. S. Ding, L. Chen, J. Liao, et al., “Harnessing Hafnium-Based Nanomaterials for Cancer Diagnosis and Therapy,”Small19 (2023): 2300341.
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