Circulation | 乳酸如何改写心肌RNA剪接：张良清团队揭示HNRNPK代谢剪接轴|乳酸|剪接轴|张良清|心肌缺血|最危险信号|炎症|细胞|蛋白

心肌缺血再灌注（ ischemia/reperfusion ， I/R ）损伤是急性心肌梗死血运重建后仍需面对的重要临床难题。缺血及早期再灌注伴随乳酸积聚、代谢重编程和炎症反应，但乳酸如何将代谢应激转化为炎症放大和致病性 RNA 剪接事件，此前仍缺乏明确的机制解释。

近期，广东医科大学附属第二医院张良清教授团队在国际心血管学期刊Circulation在线发表题为HNRNPK LactylationAmplifies Inflammation and Exacerbates Myocardial Ischemia/Reperfusion Injury by Regulating Jag2 Splicing的研究论文。该研究揭示了乳酸积聚通过HNRNPK乳酸化重塑Jag2可变剪接、放大心肌炎症的新机制，并开发了靶向致病性剪接事件的Jag2-i9 ASO。相关技术已获国家发明专利授权（ ZL 2026 1 0071442.8 ），推动该研究从机制发现进一步延伸至 RNA 精准干预。

心肌缺血再灌注过程中，缺氧导致线粒体氧化磷酸化受限，心肌能量代谢转向无氧糖酵解，引起乳酸快速生成和积聚。恢复血流后，早期再灌注并不能立即纠正这种代谢紊乱，持续存在的乳酸负荷还可能通过蛋白质赖氨酸乳酸化参与炎症信号调控。为了探讨乳酸化在人类心肌缺血再灌注损伤中的临床意义，研究团队收集了 20 例接受体外循环瓣膜置换手术患者的配对右心房组织。结果显示，与主动脉阻断前相比，恢复灌注后心肌蛋白整体赖氨酸乳酸化水平显著升高；这一变化也在小鼠心肌缺血再灌注模型和心肌细胞缺氧复氧模型中得到验证。进一步调节乳酸负荷及相关代谢通路后，心肌炎症和损伤程度也随之改变，提示乳酸积聚及其介导的蛋白乳酸化可能是连接代谢重编程与再灌注炎症损伤的重要机制。

乳酸化修饰蛋白质组学分析进一步锁定 RNA 结合蛋白 HNRNPK 。 I/R 后， HNRNPK 第 405 位赖氨酸乳酸化（ HNRNPK-K405la ）显著升高，乳酸转移酶 AARS1 可促进该位点修饰。研究团队在心肌细胞特异性 Hnrnpk 条件性敲除小鼠中，分别回补野生型 HNRNPK 和乳酸化缺陷型 HNRNPK-K405R 。与回补野生型 HNRNPK 相比，回补 HNRNPK-K405R 可减轻 I/R 后的心功能障碍、心肌梗死和炎症反应，表明 K405 乳酸化是放大体内心肌损伤的关键环节。

通过 RNA-Seq 、 RIP-Seq 和可变剪接分析，研究团队确定 Jag2 是 HNRNPK-K405la 的关键下游靶点。 Jag2 前体 mRNA 外显子 10 的保留或跳读可分别形成长亚型 Jag2-L 和短亚型 Jag2-S 。 I/R 及乳酸负荷增加促使剪接偏向 Jag2-L ，而降低乳酸化水平或表达 HNRNPK-K405R 则促进 Jag2-S 生成；在人类心房样本中也观察到再灌注后 Jag2-L 升高。

机制研究表明， K405 乳酸化增强 HNRNPK 与 Jag2 前体 mRNA 内含子 9 特定基序的结合，促进外显子 10 保留。功能实验显示， Jag2-L 较 Jag2-S 更易与 Notch1 相互作用，并激活 Notch1-NF- κ B 信号，进而放大心肌炎症与损伤。该发现将缺血引起的代谢变化、蛋白质翻译后修饰和 RNA 可变剪接连接起来，形成了一条完整的致病机制链。

基于 HNRNPK 在 Jag2 内含子 9 上的结合位点，研究团队设计了剪接转换型 Jag2-i9 ASO 。该 ASO 通过阻断 HNRNPK 与 Jag2 前体 mRNA 结合，减少促炎性 Jag2-L 亚型生成。在心肌细胞和小鼠 I/R 模型中， Jag2-i9 ASO 均可抑制 Not ch1-NF- κ B 炎症信号，减轻细胞凋亡和心肌损伤，并改善心脏功能。与整体抑制 Jag2 或 Notch 通路相比，这一策略选择性纠正致病性剪接偏移，有望在保留生理信号的同时减少非特异性影响，为心肌 I/R 损伤的 RNA 精准治疗提供了临床前概念验证。

总体而言，该研究揭示了 “AARS1-HNRNPK-K405la-Jag2-L-Notch1/NF-κB” 调控轴：缺血再灌注引起乳酸积聚，促进 HNRNPK K405 位点乳酸化并改变 Jag2 剪接，生成的 Jag2-L 进一步激活炎症信号并加重心肌损伤。研究同时以致病性剪接亚型为切入点开发 Jag2-i9 ASO ，使成果由机制解析延伸至靶向干预，也拓展了乳酸化在非组蛋白和 RNA 加工调控中的生物学意义。

广东医科大学张良清教授、中山大学向芙莉教授和大连医科大学汪洋教授为论文共同通讯作者。广东医科大学陈素韵博士、申思满博士、广东医科大学附属医院苏文媚教授和付林行硕士为论文共同第一作者。相关工作还得到广东医科大学林灼锋教授的指导与支持。

原文链接：https://doi.org/10.1161/circulationaha.126.081410

制版人：十一

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