Nature | MFF感知并调控铁死亡的细胞器协同机制|磷酸化|线粒体|细胞器|脂质过氧化|蛋白

铁死亡是一种由铁依赖性脂质过氧化驱动的调控性细胞死亡方式，与肿瘤及多种组织损伤密切相关。围绕GPX4、FSP1等抗氧化防御系统，以及胱氨酸摄取、铁代谢和脂质代谢的研究，已逐步揭示细胞如何抵御或启动铁死亡。然而，最初的脂质氧化信号如何被进一步放大，并推动细胞走向死亡，仍有关键机制尚待厘清。

线粒体和过氧化物酶体共同参与脂质代谢与氧化还原调控，也都能通过融合或分裂改变自身形态。铁死亡过程中，线粒体常出现碎片化和功能受损，过氧化物酶体也被发现能够影响细胞对铁死亡的敏感性。这些细胞器的形态变化如何受到调控，又如何参与死亡信号的传递与放大，是理解铁死亡执行过程的重要问题。

2026年9月16日，浙江大学张强、王福俤、闵军霞联合上海中医药大学巴乾、浙江理工大学付彩云在Nature研究论文“Mitochondrial fission factor senses and governs ferroptosis”中，揭示了线粒体分裂因子MFF在铁死亡中的感知与调控作用。研究发现，脂质信号17-HETE促进MFF的Ser155位点磷酸化，驱动线粒体与过氧化物酶体协同分裂及功能障碍，放大氧化应激。团队进一步开发MFF-SPARK活细胞传感器，鉴定上游调控因子，并发现阿维菌素B1能够通过PKCβ-MFF通路增强实验模型中的肿瘤铁死亡敏感性。

磷酸化组学锁定铁死亡调控因子MFF

研究团队首先比较了细胞凋亡、程序性坏死和铁死亡条件下的磷酸化图谱。为提高可比性，研究人员将不同处理组的细胞死亡比例控制在20%至40%，共定量获得7587个高质量磷酸化位点和3144种磷酸化蛋白。结合共表达网络分析与候选基因功能筛选，MFF脱颖而出：其过表达明显增强RSL3或erastin诱导的铁死亡，敲低则产生显著保护作用，且Ser155位点的磷酸化变化与铁死亡密切相关。

进一步的基因敲除与回补实验表明，缺失MFF能够减轻药物诱导或GPX4缺失引发的铁死亡，却对所测试的细胞凋亡和程序性坏死影响有限。这种保护作用在多种细胞系中得到验证，并伴随脂质过氧化和活性氧水平下降。MFF缺失细胞在长期铁死亡压力下也表现出更强的克隆存活能力，支持MFF参与调控细胞对铁死亡的持续易感性。

MFF能够招募分裂执行蛋白DRP1。研究发现，铁死亡刺激增强二者的相互作用；敲除DRP1同样能够抑制铁死亡，而在MFF与DRP1双敲除细胞中，只有同时回补两种蛋白才能恢复相应的铁死亡敏感性。这些结果将MFF的促铁死亡作用与细胞器分裂装置联系起来。

两类细胞器协同分裂放大氧化应激

活细胞成像显示，铁死亡诱导后，线粒体和过氧化物酶体均出现明显碎片化。线粒体膜电位下降和活性氧升高发生在细胞质膜通透性增加之前，提示细胞器功能变化较早参与了死亡进程。缺失MFF或DRP1则可减轻两类细胞器的碎片化及活性氧积累，并有助于维持线粒体的能量代谢功能。

两类细胞器之间的联系也随之改变。研究人员结合共聚焦成像、邻近标记和定位于不同细胞器的活性氧传感器，发现铁死亡刺激增强线粒体与过氧化物酶体的物理接触，并引发依赖MFF的活性氧相互放大。在RSL3处理后60分钟内，研究人员即可检测到增强的氧化信号串扰；人为提高任一细胞器中的过氧化氢水平，也会进一步加重铁死亡。这些结果支持细胞器间的氧化应激传递参与了死亡信号的放大。

在铁死亡较晚阶段，MFF依赖的线粒体活性氧还促进VDAC1寡聚化及线粒体DNA释放，随后可能通过cGAS-STING通路进一步增强死亡信号。与此同时，MFF缺失可激活过氧化物酶体相关的代谢适应，提高脂肪酸β氧化及抗氧化能力，部分解释其抗铁死亡表型。由此，细胞器形态、代谢功能与应激信号被纳入同一条机制链路。

17-HETE通过Ser155磷酸化连接脂质信号与细胞器重塑

为寻找MFF响应的上游信号，团队开展二十碳烷酸类脂质代谢组学分析，锁定17-HETE。外源17-HETE能够诱导线粒体和过氧化物酶体碎片化，增强两者的物理联系，并在铁死亡条件下进一步促进活性氧产生和线粒体DNA释放；这些作用在MFF缺失细胞中明显减弱。后续实验将CYP4A11定位于内源性17-HETE积累的上游，建立起连接脂质代谢与细胞器重塑的CYP4A11-17-HETE-MFF通路。

这一信号如何作用于MFF？研究人员构建了不能被磷酸化的S155A突变体和模拟磷酸化状态的S155D突变体。在MFF缺失细胞中回补不同蛋白后，S155A突变体仍使线粒体和过氧化物酶体保持较长形态，并维持对铁死亡的抵抗。RSL3或erastin处理则使内源性MFF的Ser155磷酸化逐步升高，这一变化可被铁死亡抑制剂阻断。

这些证据表明，Ser155磷酸化是MFF响应铁死亡刺激并调控细胞器分裂的重要环节。MFF因而能够把上游脂质氧化压力转化为细胞器层面的结构与功能变化，持续放大促死亡信号。

MFF-SPARK实时呈现磷酸化并揭示双向调控机制

为在活细胞中追踪这一过程，团队开发了基于相分离的MFF-SPARK传感器。该系统将包含Ser155位点的底物肽与磷酸化结合模块进行组合：底物被磷酸化后，模块间相互作用驱动可见的绿色荧光液滴形成，去磷酸化则使这一过程逆转。在RSL3处理的HEK293T细胞中，传感器可在20分钟内检测到响应，信号最高增加至约4.2倍。多种铁死亡诱导剂均能触发响应，而所测试的凋亡和程序性坏死诱导条件未产生相同反应。

借助这一可视化读出，研究人员确定PKCβ是促进MFF Ser155磷酸化的上游激酶。抑制或敲除PKCβ能够降低MFF磷酸化和铁死亡敏感性，其促铁死亡作用依赖MFF及Ser155位点。进一步筛选约200种磷酸酶后，团队发现DUSP22能够与MFF直接相互作用，并依赖其磷酸酶活性降低MFF磷酸化水平；缺失DUSP22则使细胞更容易发生铁死亡。

RSL3或17-HETE处理一方面促进PKCβ活化，另一方面降低DUSP22表达，共同推动MFF磷酸化积累。PKCβ与DUSP22由此形成一组方向相反的调控因子，控制MFF的活化状态。MFF-SPARK也为研究这一动态平衡和筛选干预分子提供了工具。

阿维菌素B1增强小鼠移植瘤对铁死亡的敏感性

利用MFF-SPARK开展约1000种化合物的筛选，团队发现阿维菌素B1能够显著增强传感器信号，并以剂量和时间依赖方式促进内源性MFF磷酸化。结合化合物拉下实验和微量热泳动分析，研究人员确认其能够直接结合PKCβ；抑制或敲除PKCβ后，阿维菌素B1的铁死亡增敏作用明显减弱。MFF缺失也可阻断其引发的细胞器分裂、氧化应激及相应增敏效应。

在HCT-116人结直肠癌细胞皮下移植瘤小鼠模型中，阿维菌素B1或铁死亡诱导剂IKE单药对肿瘤生长的影响有限，联合处理则显著增强抑瘤效果。联合组肿瘤组织中的脂质过氧化、丙二醛及4-HNE等指标升高，相关变化可被铁死亡抑制剂Lip-1逆转，为该组合通过促进铁死亡发挥作用提供了支持。

在本研究采用的剂量与给药方案下，小鼠未出现明显体重变化，相关血液生化及主要器官病理检查也未见可检测的异常。这些结果提供了该通路可被药理干预的动物实验依据。阿维菌素B1的肿瘤治疗价值仍需进一步验证，现有结果尚不能直接推及人体疗效或临床安全性。

细胞器动力学为理解和干预铁死亡提供新切入点

这项研究将MFF确立为连接脂质信号、细胞器动力学和铁死亡执行的关键调控节点。研究提出，初始脂质过氧化触发后，MFF依赖的线粒体与过氧化物酶体重塑能够进一步放大氧化应激、扰乱代谢并增强线粒体应激信号，从而加速铁死亡进程。围绕Ser155磷酸化建立的MFF-SPARK传感器，则把机制发现与活细胞监测、化合物筛选结合起来。

后续仍需明确这一机制在不同组织和疾病背景下的适用范围，以及PKCβ之外是否存在其他调控MFF的上游因素。对于药物开发，还需要在更多肿瘤模型中评估作用选择性、给药方案及长期安全性。本研究为从细胞器协同调控角度认识铁死亡，以及寻找新的铁死亡调节分子，提供了机制依据与实验工具。

https://doi.org/10.1038/s41586-026-11020-6

学术合作组织

（*排名不分先后）