Mol Cell封面文章 | 梁凯威/房萍萍团队发现ECAS复合物及其在MLL重排白血病中的功能|rna|含子|复合物|房萍萍|染色质|梁凯威|白血病|细胞

真核生物基因表达的保真性，依赖于RNA聚合酶II（RNA Pol II）介导的转录延伸与共转录RNA加工过程的精密协调：新生RNA的5′端被迅速加帽，内含子被剪接去除，3′端经历切割与多聚腺苷酸化，这些步骤经常发生在RNA仍与延伸中的RNA Pol II偶联在一起的时候【1】。正性转录延伸因子b（P-TEFb）及其所在的超级延伸复合物（SEC）是驱动RNA Pol II暂停释放和高效延伸的核心机制之一【2】，其异常招募或劫持也是MLL重排白血病等多种肿瘤转录程序失控的常见诱因【3,4】。然而，除P-TEFb/SEC之外，细胞内是否还存在一种能够将转录延伸与剪接体组分直接偶联的转录调控复合物？这一问题此前缺乏系统解答，一个重要原因在于，许多共转录复合物与染色质结合十分紧密，难以通过传统高盐萃取分离。

2026 年 9月16日，武汉大学泰康生命医学中心/基础医学院梁凯威和房萍萍课题组在Molecular Cell杂志在线发表了题为A dual-module ECAS complex couples transcription elongation and RNA processing的研究论文。该研究鉴定出一个新的双模块转录调控复合物ECAS（Elongation Complex Associated with Splicing），由一个延伸相关模块（AFF4-ELL2-EAF1）和一个U2 snRNP相关的内含子结合复合物（IBC：AQR、XAB2、ISY1、PPIE、ZNF830）【5】构成。该研究发现ECAS广泛占据基因组启动子近端染色质区域，在组成与功能上均独立于经典的P-TEFb/SEC体系：急性干扰AQR/XAB2会损害RNA Pol II的有效延伸而不影响暂停释放，并削弱新生RNA的5′加帽、增加内含子滞留，促使转录本被切割/多聚腺苷酸化及RNA外切体捕获而提前终止；在体内，Aqr的缺失显著损害MLL重排白血病的发生、维持及白血病干细胞功能。

研究团队首先建立了一套结合染色质分离、 M n ase消化、分子筛层析与DIA-PASEF质谱结合的天然染色质蛋白质组学流程。结果显示，剪接相关的IBC组分（AQR、XAB2、ISY1、PPIE）与延伸因子AFF4、ELL2、EAF1共同洗脱，而与P-TEFb（CDK9、Cyclin T1）分离；染色质免疫共沉淀-质谱进一步证实，AFF4、ELL2、EAF1能共纯化出IBC组分，却不结合P-TEFb。团队随后利用杆状病毒系统在昆虫细胞中重构出兼具两个模块的ECAS复合物，并结合结构预测与交联质谱建立了双模块模型；体外重组ECAS与重组P-TEFb孵育未检测到直接结合，支持二者分子组分上相互独立。CUT&Tag显示ECAS各组分结合谱高度重合，富集于启动子近端；PLA和免疫荧光提示其相互邻近与Cajal小体存在空间关联，区别于经典的核斑点模型。

利用AQR和XAB2的dTAG 快速降解细胞系，团队发现降解AQR后ELL2、AFF4、EAF1的染色质共定位随之丢失，说明AQR是维持延伸模块染色质占据的关键。PRO-seq显示，AQR降解后ECAS结合基因的基因体及3′端转录活性显著下降，暂停指数却未见明显变化，表明ECAS作用于有效延伸阶段而非暂停释放，与热休克这一经典SEC依赖场景在AQR降解后不受影响相互印证；AQR降解还导致内含子滞留增加，且滞留基因普遍偏长。

那么，这一延伸障碍的下游分子基础是什么？TurboID邻近标记质谱显示，AQR降解后招募减少最明显的是加帽因子CMTR1、RNGTT、RNMT，并伴随新生RNA 5′加帽信号下降；同时，切割/多聚腺苷酸化因子CSTF2、PCF11及RNA外切体因子EXOSC10、MTR4在启动子近端异常富集，敲低CSTF2可部分恢复延伸缺陷，AQR降解也会加速RNA Pol II的提前清除，提示加帽缺陷与下游转录本监控/提前终止存在功能联系。回补实验显示，野生型AQR可挽救染色质占据、延伸和剪接缺陷，而仅恢复染色质占据的ARM截短突变体、解旋酶失活的Y1196A突变体均无法挽救延伸缺陷。

那么，这套机制在病理情境下又有何意义？鉴于AQR/ECAS组分在人类造血组织中高表达，团队发现其在人MLL重排白血病细胞系SEM中与MLL融合蛋白共定位，敲低AQR或XAB2会削弱SEM细胞的增殖和集落形成。在小鼠MLL-AF9模型中，条件性 Aqr 杂合缺失显著延长生存期，纯合缺失几乎完全阻止白血病发生，而正常造血祖细胞对 Aqr 缺失的耐受性明显更强，提示白血病细胞对ECAS存在选择性依赖。在已建立的白血病中，诱导性敲除 Aqr 同样削弱细胞适应性并延长生存，二次移植显示白血病干细胞数量下降约13.6倍。机制上，Aqr与Ell2同MLL/MLL-AF9在9,040个基因上共占据， Aqr 缺失削弱这些位点的延伸；值得注意的是， Hoxa9 和 Meis1 等经典的MLL-AF9靶基因基本不受影响，而 Flt3 、 Cdk6 、 Il2ra 等干性相关基因显著下调，提示白血病干细胞功能的维持依赖于AQR/ECAS对部分转录本的正确表达与加工。

图1 机制模式图及封面设计

封面描绘了一台提花织机，寓意RNA聚合酶II介导的转录过程及与之偶联的RNA加工。织机的综片象征本研究新发现的ECAS复合物中的延伸模块与剪接模块，二者实时引导每一根源自DNA的经线，使转录延伸与剪接精确同步。唯有当每一根经线都被精确引导，织机下方那幅精致繁复的山水锦缎，才能最终织就为经ECAS偶联作用加工完成的成熟mRNA。该设计被选为10月1日出版的Mol Cell封面。

综上，该研究鉴定并系统表征了染色质结合复合物ECAS，揭示了其独立于以暂停释放为核心的P-TEFb/SEC通路，将RNA Pol II有效延伸与5′加帽、剪接及3′端加工/降解监控等共转录步骤联系在一起的机制，并对MLL重排白血病的发生、维持及干细胞功能具有重要意义，为理解转录延伸异常驱动恶性转化提供了新视角，也为靶向ECAS相关功能开发白血病干预策略提供了理论依据。

本研究由武汉大学泰康生命医学中心梁凯威课题组与房萍萍课题组合作完成，向莹、王红红、尹智囊为论文第一作者，梁凯威与房萍萍为通讯作者。研究工作还得到了武汉大学吴迪研究员在质谱分析方面的协助，以及上海交通大学段才闻研究员、分子细胞科学卓越创新中心孟飞龙研究员在实验材料方面的大力支持；此外，Edwin Smith博士与武汉大学生命科学学院徐永镇教授在该课题开展过程中给予了宝贵建议。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2026.08.019

制版人：十一

参考文献

[1] Bentley DL. Coupling mRNA processing with transcription in time and space.Nat Rev Genet.2014;15:163–175.

[2] Jonkers I, Lis JT. Getting up to speed with transcription elongation by RNA polymerase II.Nat Rev Mol Cell Biol. 2015;16:167–177.

[3] Lin C, Smith ER, Takahashi H, et al. AFF4, a component of the ELL/P-TEFb elongation complex and a shared subunit of MLL chimeras, can link transcription elongation to leukemia.Mol Cell.2010;37:429–437.

[4] Liang K, Volk AG, Haug JS, et al. Therapeutic Targeting of MLL Degradation Pathways in MLL-Rearranged Leukemia.Cell.2017;168:59–72.e13.

[5] De I, Bessonov S, Hofele R, et al. The RNA helicase Aquarius exhibits structural adaptations mediating its recruitment to spliceosomes.Nat Struct Mol Biol.2015;22:138–144.

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（*排名不分先后）