Nat Microbiol | 乐敏课题组破译大流行病原菌扩张的演化密码|dna|乐敏|克隆|流行病|病原体|病原菌|细菌|鞭毛

在“同一健康（One Health） ”理念日益深入的今天，食源性病原体已成为全球公共卫生面临的重大挑战。据世界卫生组织（WHO）评估，全球每年有数亿人因食用受污染食品而患病。其中，非伤寒沙门菌（NTS）是导致全球细菌性食源性疾病的首要元凶；因此，也被WHO为五种具有大流行潜能的病原菌之一。

在过去的二十年里，全球沙门菌的流行病学版图发生了一次极其惊人的“克隆更迭”。传统的双相鼠伤寒沙门菌（如ST19克隆）正被一种新生的优势克隆（单相鼠伤寒沙门菌ST34，mSTM ST34）迅速取代。从欧洲家禽中的首次现身，到迅速席卷全球生猪养殖业，再到引发多起震惊全球的食品安全事件（如2022年波及多国儿童的污染巧克力事件），mSTM ST34的分离率在过去二十年间呈爆炸式增长。在养殖产业端，随着畜牧业中抗生素生长促进剂的禁用，饲料中广泛添加的药理剂量重金属（如铜、锌）以及高频使用的消毒剂，充当了环境的“物理过滤器”，极大地改变了病原体的生态选择压力。

面对这一严峻的产业与卫生现状，一个核心的科学问题呼之欲出： mSTM ST34究竟掌握了何种“制胜密码”，使其能够突破原有的生态位限制淘汰祖先克隆，完成全球化的大流行？其标志性的“单相（丢失第二相鞭毛）”特征，仅仅是抗原逃逸的副产物，还是驱动其大流行的核心动力？

2026年9月1 8 日，乐敏课题组在Nature Microbiology上发表了题为Sequential gene loss promotes expansion of monophasic Salmonella Typhimurium ST34的研究论文。该研究结合了涵盖44,597株基因组的大数据分析、体内外功能实验与数学建模，层层剥茧，揭示了mSTM ST34大流行的精妙机制。

研究也取得了几个关键性的突破：

第一重密码：锁定“肠道适应的开关”—— dinB 移码突变。研究团队通过大规模比较基因组学分析发现，在全球高达99.7%的mSTM ST34分离株中，保守存在一个关键的谱系特异性突变：编码跨损伤DNA合成聚合酶IV（DinB）的基因发生了一个胸腺嘧啶的缺失（c.39delT）。

第二重密码：看似有害的“功能丧失”带来的生存红利。 DinB原本负责在DNA复制遭遇损伤时进行跨损伤合成（TLS），保护细菌免受基因毒性物质的伤害。功能实验证实，该移码突变导致DinB蛋白表达量骤降，表现为跨损伤DNA合成能力的丧失，使得细菌对某些应激条件更为敏感。然而，体内竞争模型表明：携带 dinB 移码突变的菌株在小鼠肠道中的定植与竞争能力显著强于野生型。

第三重密码：打破相变束缚，重塑鞭毛基因表达网络。进一步的转录组和 Tn-seq 功能组分析揭示了 dinB 缺陷带来的多米诺骨牌效应。该背景不仅改变了转录活性，更是直接重塑了鞭毛基因的表达网络：一相鞭毛蛋白基因（ fliC ）表达被上调，而二相鞭毛蛋白及转录阻断蛋白基因（ fljAB ）的表达被下调。更惊人的是，在野生型中肠道定植绝对必需的这两个鞭毛基因，在 dinB 突变背景下变得“可有可无（dispensable）”。

第四重密码：“留一弃一”的基因组精简与外源基因捕获。在解除进化锁链后，mSTM ST34采取了极其高效的适应策略：保留了 fliC 以实现非相变依赖的组成型高表达，同时彻底丢失了变得冗余的 fljB 基因及其相邻调控区。而 fljB 基因丢失留下的染色体空位，恰好被携带ASSuT多重耐药基因盒（耐氨苄西林、链霉素、磺胺和四环素）及重金属抗性岛（SGI-4）的移动元件所物理填补。

第五重密码：严格的“时间秩序”决定了进化命运。这是本研究最为惊艳的发现之一。借助时间尺度系统发育分析与数学建模，研究证实了这种成功并非偶然，而必须遵循严密的先后顺序：必须先发生 dinB 移码突变，随后才能发生 fljB 的丢失。如果在没有 dinB 突变的背景下先丢失 fljB ，细菌将无法获得竞争优势。这种特定时间顺序下的“序列基因丢失（Sequential gene loss）”，赋予了mSTM ST34最大的生态选择系数，直接驱动了其全球大流行。

本项研究在病原微生物演化和致病机制领域具有原创性突破：

1. 重塑了对病原体进化动力的认知框架：从“获得”到“丢失”。传统的耐药与流行病学研究多聚焦于病原菌如何通过水平基因转移（HGT）“获得”耐药质粒或毒力岛。本研究则独辟蹊径，证明了特定基因的“序列丢失”同样是驱动细菌优化遗传库、实现生态位扩张的强大进化力量。通过精简基因组，病原体不仅降低了适应性成本，更巧妙地完成了病原体自身表型的重塑。

2. 首次建立了DNA修复缺陷与毒力/鞭毛调控的跨界生化联系。研究首次提出并证实了一个负责DNA修复的跨损伤合成酶（DinB）的无功能变异，能跨越生化层级，直接干预、重塑远端鞭毛操纵子的转录平衡与相变机制（Hin Inversion）。这一发现打破了既往对细菌基础代谢、复制修复与致病因子调控独立运作的传统认知，揭示了病原体内存在深度互作的底层遗传网络。

研究对本领域的积极推动作用和指导性价值：

1. 为预测未来高流行风险菌株提供全新理论框架（Predictive Framework）。一直以来，人类应对新发传染病往往处于“被动防御”状态。本研究通过解密“突变-重组-扩张”的特定时序规律，建立了一个可量化的数学预测模型。这意味着，未来的公共卫生监测可以借鉴这一理论框架，通过实时追踪食品和临床环境样本中关键基因的突变轨迹，预判并拦截潜在的“下一个高风险大流行克隆” ，将防控关口前移。

2. 揭示了现代农业环境压力对病原体进化的“催化作用”。结合领域内的最新进展，mSTM ST34不仅通过基因丢失重塑了肠道适应性，还因此获得了高度集成的多重耐药性以及针对饲料中高浓度铜、锌等重金属的抗性岛。这也警示了产业界：非抗生素类抗菌剂（如重金属饲料添加剂、季铵盐消毒剂）的大量使用，正在成为筛选高危病原体的新型“生态滤网”。因此，制定更科学的畜牧养殖规范和工业消杀标准，是阻断“饲料-牲畜-环境-人类”传播链的关键。

总结而言，这项工作不仅仅是破解了单相鼠伤寒沙门菌大流行的身世之谜，更是向科学界展示了自然选择下病原体极具智慧的“舍与得”。在病原菌与宿主、与现代工业环境无休止的军备竞赛中，“序列基因丢失”这一进化哲学的揭示，引领全球食源性病原体进化与防控研究进入一个崭新的纪元。乐敏为本论文通讯作者。国科大杭州高等研究院/浙江大学动物科学学院吴小磊博士为独立第一作者，中国科学院深圳先进技术研究院王腾为本论文数学模型的主要贡献者、浙江大学贾程皓、周海洋、李艳研究员以及英国剑桥大学Stephen Baker教授为本研究提供了大力支持和帮助。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41564-026-02483-4

制版人：十一

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