创新药开发的解题思路要比实际选择多很多。
过去几年，行业都在寻找PD-1之后的IO2.0靶点，康方用一个VEGF的功能臂，给全球创新药公司上了一课，原来肿瘤免疫治疗还能这么玩。
行业也慢慢反应过来：肿瘤治疗，你要的不是一个全新的东西，你追求的其实是更长的生存时间和更好的响应率。临床增量才是王道。
这也是“工程化创新”在这两年相当在全球BD和资本市场都受用的原因之一。
和PD-1能产生协同作用的通路很多。康方开辟了VEGF这一方向，并且聚集了一大批玩家一起把IO+抗血管双抗发扬光大，信达则在IL-2这个新领域里用一个天价deal吸引来全球目光。当然，还有TGF-β、4-1BB，以及老一代CTLA-4、Tigit等靶点，但目前光环不如前者。
今天讲一个潜力有望赶上VEGF、同样能作为多种免疫药物共用的“增效部件”的新靶点：CD28。
无论是再生元、强生等巨头，还是Janux、Zymeworks等新生代biotech，抑或是国内的复宏汉霖、三生、泽璟等创新主观能动性强的公司，都纷纷入局，意欲在这前人还没做出过“大结果”的方向，提前站好身位。
CD28是个老靶点，但是最近两年整个行业找到一个新的开发方向，就是增强免疫反应，同时控制刺激发生的位置。
要理解这一步为什么难，得把时间拨回二十年前。
六名志愿者之后
2006年3月13日，伦敦。一款叫TGN1412的抗体进入首次人体试验。
六名接受药物的健康男性，在给药后90分钟内出现系统性炎症反应。头痛、肌肉疼痛，随后病情迅速加重。六人全部被转入重症监护，最终都活了下来。
TGN1412是一款CD28“超级激动剂”。这个名字对应着它的特殊能力：无需明显的T细胞受体刺激，也能强力激活T细胞。
它的起点，是德国免疫学家Thomas Hünig实验室里的一项发现。
Hünig后来回忆，一位研究生制备大鼠CD28抗体时，发现其中一些抗体具有很强的刺激能力。后续动物研究还看到，低剂量可以偏向扩增调节性T细胞——这群细胞负责约束过度的免疫反应。
团队由此看到了治疗自身免疫病的可能，成立TeGenero，推动药物走向人体。
事故发生后，公司未能筹到资金继续研发，15名员工失去了工作。资产进入处置程序，清单里既有专利和药物，也有家具与实验设备。
问题留了下来：动物实验为什么没有预警？
后续研究找到了重要差异。人和用于试验的猕猴，某些记忆T细胞表面的CD28表达并不相同。药物面对的免疫系统，与研究者以为的那个模型有距离。
从此，再谈CD28，开发者绕不开一个问题：如何避免全身性的过度刺激？
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PD-1把它带回视野
CD28的基本作用，可以说得很简单。
T细胞识别了目标，还需要额外的支持，才能充分扩增、存活并持续发挥作用。CD28就是提供这种支持的重要受体，免疫学把它称为“共刺激”。
可以把它理解为一支接到任务的队伍。识别目标只是开始，后面还要有补给。肿瘤里的T细胞，有时就缺在这一环。
2017年，两篇《Science》让CD28与当时备受关注的PD-1联系起来。
Enfu Hui等人的研究发现，在实验体系中，PD-1会优先压制CD28信号。另一项研究在实验模型中发现，PD-1阻断后的T细胞扩增依赖CD28共刺激，并在患者样本中观察到相关现象。
这些发现不能解释所有PD-1治疗失败，却提出了一个很实际的方向：解除抑制之后，T细胞是否还需要更多支持？
这些研究给药物开发指出了方向：解除抑制之外，还可以主动补充共刺激。
于是，CD28又有了开发理由。随着双抗、多抗技术发展，研究者也有了更多办法，把这股刺激放到需要它的地方。
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给刺激加上条件
再生元选择给CD28抗体加一个结合肿瘤相关抗原的端口。
一端靠近肿瘤细胞，一端结合T细胞上的CD28，尽量在两者接触的地方提供刺激。与当年的超级激动剂相比，这类药物通常还需要TCR/CD3信号配合。
这个区别很关键。开发者希望把刺激发生的位置和条件，都纳入药物设计。
在2020年的公开对谈中，再生元研究者Dimitris Skokos与临床负责人Elizabeth Miller谈到，团队既要考虑肿瘤定位，也要安排谨慎的给药顺序：先短期观察单药，再加入联用药。
另一条路，是把几个功能直接装进同一分子。
Gary Nabel曾参与HIV多特异抗体研究。后来，他与赛诺菲同事把相关设计经验用于肿瘤，做出同时连接CD38、CD3和CD28的三抗：CD38帮助找到目标细胞，CD3启动T细胞，CD28提供共刺激。
这类把T细胞与肿瘤细胞拉到一起的药物，就是后来大家都很熟悉的T细胞衔接器（TCE）。加入CD28，是希望这次接触能带来更持久的杀伤。
如今，这条路上已经有三抗、四抗和不同形式的融合蛋白。ModeX的MDX2001、MDX2003进入人体开发，分别把两个肿瘤相关靶点与CD3、CD28放在一起。
Janux则进一步尝试“肿瘤激活”：让药物进入肿瘤环境后再发挥更强作用。文章开头的JANX013，走的就是这条路线。
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数据有进，也有退
再生元的REGN7075，是CD28重新引起关注的一个代表。
这款EGFR×CD28双抗与PD-1抗体联用，探索的疾病包括MSS结直肠癌。这类肿瘤通常很难从单用PD-1抗体中获益。
2024年公布的数据中，活性剂量组的51名MSS结直肠癌患者，有3人出现客观缓解，约6%。
放在难治人群里，出现应答值得继续研究。可这个分母也提醒我们，大部分患者当时没有出现客观缓解。
赛诺菲的另一款三抗SAR443216，没有等到预期的疗效信号。
它把HER2、CD3和CD28连接起来。2026年发表的一期论文报告，40名已接受治疗的患者中，没有观察到客观缓解。这项试验已经终止。
安全性也没有因为换了一代设计就自动解决。ALPN-202与PD-1抗体联用时出现两例致死性心脏毒性，开发终止。这提醒开发者，除了细胞因子释放，还要警惕免疫性器官损伤。
但企业仍在往前走。
强生已经把PSMA×CD28药物JNJ-87189401与pasritamig的组合，纳入KLK2-comPAS三期方案。pasritamig通过KLK2和CD3连接肿瘤与T细胞，CD28药物则提供额外共刺激。
看再生元、强生、Janux的布局，会发现一个共同点：它们都在尝试把CD28接到自己的治疗组合里。
这也让商业机会变得具体。已有的PD-1或CD3药物，加上CD28后，能不能多带来一些持久缓解？如果可以，增加的毒性和治疗负担是否值得？
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本土药企的选择
国内已有多家公司进入临床开发，选的方向也分化明显。
复宏汉霖的HLX3901，把DLL3、CD3与CD28组合起来。DLL3采用双表位设计，因此公司称其为“四特异性”抗体，实际涉及三种分子靶点。2026年，这个项目进入一期临床。
三生的SSS59、泽璟的ZGGS34则选择MUC17，均为带有CD3和CD28功能的三抗，已推进早期临床。它们将面对很具体的问题：怎样在攻击肿瘤时，尽量避开正常组织。
惠和生物的CC312，给这个故事增加了一个转向。它通过CD19、CD3和CD28，增强T细胞对B细胞的清除。除了B细胞肿瘤，公司也把它用于探索系统性红斑狼疮治疗。
自免通常让人想到“压低免疫”。这里的思路是借助T细胞，清除参与疾病的B细胞。
AACR 2026摘要披露了10名难治狼疮患者的数据。到第36周，可评估的4人中有3人达到SRI-4应答标准。样本还小，但已经有了可以追踪的人体信号。
与此同时，直接阻断CD28的路线也在继续。
法国团队开发的FR104，曾被Janssen取得权益，后来又被退回OSE。此后，移植专科公司Veloxis接手移植方向权益。2026年8月，项目宣布肾移植二期首例给药。它希望通过减少共刺激，降低移植排异。
结语
从VEGF、IL-2到CD28，行业正在重新理解免疫治疗的开发空间。一个熟悉的靶点，换一种组合、调整一个结合臂、改变刺激发生的位置，就可能打开新的治疗路径。
CD28的吸引力也在这里。
它能接入PD-1联用，也能进入TCE和多抗设计。围绕它积累的工程能力，有机会被用到多款药物、多个疾病场景中。这让一个靶点的价值，延伸到了一整组产品的开发。
对中国创新药企业而言，这样的“工程化开发”的机会值得重视。
靶点的基础研究可以追溯几十年，具体分子怎样设计、不同功能怎样配合，仍有足够的创造空间。
IO2.0可以有很多种解法，患者需要的临床增量，始终是同一个答案。CD28值得站进“下一个爆点”的候选名单，也正因为它为这道题提供了新的解法。
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