Nature | 从Aβ到神经元异常，ERBB4揭示阿尔茨海默病的新病理连接|erbb|抑制性|病理|神经元|细胞|阿兹海默症|阿尔茨海默病

撰文|言笑

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）的发生发展涉及一系列相互交织的病理变化。Ab沉积、Tau病理、突触丢失、神经元活动异常以及小胶质细胞和星形胶质细胞活化，它们并不是彼此独立发生的事件【1】。过去的研究更多关注Aβ如何诱导胶质细胞反应，以及活化的小胶质细胞如何参与突触清除。但一个越来越值得关注的问题是：神经元本身在这个过程中究竟扮演什么角色？如果神经元并不只是被动接受Aβ和炎症的“受害者”，而是在疾病早期就发生了特定的状态转变，并进一步影响周围的胶质细胞和神经网络，那么AD的病理过程或许需要从另一个角度重新理解。

近日，来自韩国基础科学研究院的Won-Suk Chung团队在Nature杂志在线发表了题为Aberrant excitatory neuronal ERBB4 promotes Alzheimer’s disease pathology的研究论文。研究团队发现，在AD相关小鼠模型中，一群兴奋性神经元会异常表达ERBB4，并逐渐形成一种特殊的神经元状态。作者将其定义为early-responsive excitatory neurons（ERENs），并证实异常ERBB4并不仅仅是AD病理伴随出现的一个分子变化，它会进一步影响神经元兴奋性、突触稳态和胶质细胞状态，并通过mTORC1信号参与Aβ病理和认知功能异常。该研究将AD研究的视角从“病理因素如何损伤神经元”进一步拓展到“异常神经元如何反过来塑造疾病进程”，为理解AD复杂的细胞间病理互动提供了新的切入点。

从突触丢失开始，研究团队发现了一个意外的线索

突触丢失是AD中非常重要的病理改变，而且与认知功能下降密切相关【2-3】。因此，研究团队首先关注的问题是：AD发生发展过程中，胶质细胞如何处理不同类型的突触？通过分别标记兴奋性和抑制性突触，并追踪它们是否被星形胶质细胞和小胶质细胞吞噬，研究人员发现，AD小鼠中的突触清除并不是一种“无差别删除”：随着疾病进展，胶质细胞对兴奋性突触的吞噬明显增加，而抑制性突触的变化则呈现出不同的模式。在5×FAD小鼠中，兴奋性突触逐渐减少，而部分抑制性突触反而出现增加。这一结果提示，突触丢失可能不仅仅是胶质细胞异常活化后的被动结果，因为神经元本身的活动状态，也可能决定胶质细胞如何识别和处理突触。为了验证这一点，研究团队利用化学遗传学方法人为改变神经元活动，结果发现，增强神经元活动能够促进胶质细胞对突触的吞噬，而抑制神经元活动会降低这种吞噬。由此引出了整个研究最关键的问题：如果神经元活动能够影响胶质细胞的突触吞噬，那么AD早期是否存在一群首先发生异常变化的神经元？

单核RNA测序找到了一群“提前响应”的兴奋性神经元

通过对5×FAD小鼠海马进行单核RNA测序，研究人员发现，在疾病早期，兴奋性神经元已经出现了比较明显的转录组变化。进一步的亚群分析显示，一些特殊的兴奋性神经元亚群出现在3个月龄的5×FAD小鼠中（此时部分胶质细胞的转录变化程度还不够显著）。这些神经元的差异表达基因与多种神经退行性疾病相关通路存在联系，因此研究团队将这一群早期出现异常转录状态的细胞称为ERENs（Early-responsive excitatory neurons）。在筛选这些细胞的分子特征时，一个受体分子引起了研究人员的注意——ERBB4（ErbB受体家族成员）。之前已有的研究发现，ERBB4与抑制性神经元的功能密切相关，但该研究的作者观察到：在AD小鼠的海马CA1区域，一部分原本属于兴奋性神经元的锥体细胞开始异常表达ERBB4，表明AD相关环境中出现了一群原本并不以ERBB4表达为特征的兴奋性神经元。

Aβ可能是启动ERBB4异常表达的因素之一

ERBB4为什么会出现在这些兴奋性神经元中？研究团队首先观察了TREM2缺失的5×FAD小鼠。尽管TREM2缺失会明显改变小胶质细胞的状态，但EREN的形成并没有随之消失，提示EREN的出现并不完全依赖经典的TREM2介导的小胶质细胞反应。随后，研究人员直接向小鼠海马注射Aβ oligomers。仅仅两天之后，就可以观察到兴奋性神经元ERBB4表达增加。因此，研究团队提出了一种假设：Aβ相关刺激可能是诱导兴奋性神经元异常表达ERBB4的上游因素之一，而且这一过程至少部分可以独立于TREM2介导的小胶质细胞反应。

ERBB4只是伴随变化，还是能够真正推动AD样病理？

为了回答这个问题，研究人员在5×FAD小鼠CA1兴奋性神经元中利用CRISPR技术删除了Erbb4。ERBB4减少后，原本异常活跃的兴奋性神经元活动得到明显改善，同时SST阳性抑制性神经元的活动也得到恢复。同时，兴奋性突触的异常吞噬减少，突触数量得到恢复，而原本异常的抑制性突触重塑也得到一定程度纠正。这些结果说明，ERBB4可能并不是单纯伴随神经元损伤出现的分子，而是能够参与调节AD相关神经网络异常。更加有意思的是，研究人员进一步检测了神经元本身的内在兴奋性：即使给予相同的去极化电流，5×FAD以及ERBB4过表达小鼠的CA1锥体神经元仍然能够产生更多动作电位，而删除Erbb4之后，这种异常放电明显恢复。因此，ERBB4可能并不仅仅通过影响突触数量改变神经网络，它还可能直接改变兴奋性神经元自身的电生理性质，使神经元更加容易进入高兴奋状态。

神经元异常之后，胶质细胞也发生了改变

如果ERBB4确实能够改变神经元状态，那么这种变化是否会进一步影响周围的胶质细胞？研究团队进行了snRNA-seq。在5×FAD小鼠中删除兴奋性神经元Erbb4后，小胶质细胞和星形胶质细胞的转录状态都发生了明显变化。与疾病相关的小胶质细胞基因，如Cst7、Lpl、Lyz2和Apoe下降，而P2ry12、Cx3cr1和Tmem119等稳态相关标志物重新升高。星形胶质细胞同样表现出反应性相关基因下降、稳态相关基因恢复的趋势。这说明，兴奋性神经元中的ERBB4异常可能并不是一个“细胞内事件”。它可以通过改变神经元活动和突触状态，进一步影响神经元与胶质细胞之间的相互作用，从而改变局部神经免疫微环境。更值得注意的是，Erbb4敲除后，5×FAD小鼠的Aβ斑块负荷也出现下降。因此，作者总结了一个反馈关系：Aβ可能诱导兴奋性神经元出现ERBB4，而异常ERBB4又可能进一步促进Aβ相关病理。

在正常小鼠中人为增加ERBB4，也能够诱导部分AD样改变

为了进一步证明这种关系并非单纯来自5×FAD遗传背景，研究团队又做了一个方向相反的实验。他们在正常WT小鼠的CA1兴奋性神经元中人为增加ERBB4表达，使其达到类似5×FAD小鼠中的水平。结果发现，即使没有AD转基因背景，这些小鼠也出现了部分类似AD的改变，包括兴奋性神经元活动增加、SST神经元活动下降、突触吞噬异常，以及小胶质细胞和星形胶质细胞反应性增强。同时，动物在多项认知行为测试中的表现也受到影响。进一步实验发现，如果使用一个失去激酶活性的ERBB4突变体，这些变化并不能得到同样程度的复制，提示ERBB4的病理作用与其受体酪氨酸激酶活性有关。

ERBB4与mTORC1：把神经元活动和病理改变连接起来

接下来，研究团队开始寻找ERBB4发挥作用的下游机制。ERBB4能够激活多条细胞内信号通路，其中mTOR是一个值得关注的候选通路。研究人员因此在CA1兴奋性神经元中删除mTORC1的重要组成部分Raptor。结果发现，抑制mTORC1之后，许多ERBB4异常所导致的表型都得到改善，包括神经元过度活跃、兴奋和抑制性突触异常、胶质细胞反应性以及AXL+疾病相关小胶质细胞的增加，同时Aβ斑块负荷也出现下降。当研究人员在WT小鼠中同时增加ERBB4并删除Raptor时，ERBB4原本诱导的神经元过度兴奋、SST神经元活动降低以及胶质细胞反应等变化也被明显阻断。因此，这项研究将ERBB4与mTORC1联系起来，并提出ERBB4–mTORC1可能是连接异常兴奋性神经元与突触、胶质细胞以及Aβ病理的重要信号轴。

人脑数据：这种现象并不只存在于小鼠

动物实验提供了因果线索，但AD研究最终仍然需要回到人类。研究团队首先利用FISH分析人脑组织，发现AD患者SLC17A7阳性兴奋性神经元中的ERBB4信号高于无痴呆对照者。随后，他们进一步分析了ROSMAP队列中446名参与者的背外侧前额叶皮层单核RNA测序数据。在不同兴奋性神经元群体中，都可以识别出ERBB4-high细胞群。这些ERBB4-high兴奋性神经元的比例与CERAD评估的斑块严重程度呈正相关，同时与MMSE认知评分呈负相关。也就是说，在人类AD脑组织中，ERBB4高表达兴奋性神经元的增加，也与更严重的病理负荷以及更差的认知表现相联系。

ERBB4可能处于Aβ、Tau和认知下降之间的什么位置？

研究团队进一步利用mediation analysis和structural equation modelling分析人类数据，希望判断ERBB4、Aβ、Tau以及认知下降之间可能存在怎样的关系。研究团队得出了这样一种模型：兴奋性神经元ERBB4异常与Aβ斑块负荷增加相关，而Aβ病理进一步与Tau负荷以及认知下降相关。统计模型还提示，ERBB4与认知下降之间存在直接关联，但并没有观察到一个完全独立于斑块负荷的ERBB4-Tau直接关联。因此，作者最终提出，兴奋性神经元中的异常ERBB4可能与Aβ病理形成一种相互促进的关系，并进一步参与Tau病理和认知下降。

综上所述，这项研究揭示了AD病理过程中一个值得关注的神经元机制：在Aβ相关病理环境下，一部分兴奋性神经元异常表达ERBB4，并形成具有疾病相关特征的EREN状态。异常ERBB4通过mTORC1信号影响神经元自身的兴奋性及突触稳态，同时伴随小胶质细胞和星形胶质细胞反应性改变，并进一步与Aβ病理负荷增加相联系。通过兴奋性神经元特异性的Erbb4敲除和过表达实验，研究进一步支持了ERBB4在这一病理过程中的功能作用，而人脑组织及ROSMAP队列数据则提示，ERBB4高表达兴奋性神经元与AD病理严重程度和认知下降存在关联。这项工作将Aβ、异常神经元活动、突触重塑和神经胶质反应整合到了同一病理框架中，为理解AD中神经元与胶质细胞之间的相互作用提供了新的视角，也提示异常兴奋性神经元可能是连接早期Aβ病理与后续神经网络及认知功能异常的重要环节。

尽管这项研究建立了较为完整的ERBB4相关机制框架，但距离将其真正转化为AD治疗策略仍然存在明显距离。目前最直接的问题是，（1）Aβ究竟通过什么机制诱导兴奋性神经元表达ERBB4？ERBB4参与这一过程的具体配体和转录调控机制目前仍然未知；（2）该研究中的小鼠实验主要使用了淀粉样蛋白相关AD模型，因此ERBB4高表达兴奋性神经元是否同样存在于Tau驱动的神经退行性疾病中，以及它们是否能够产生类似的病理效应，还需要进一步研究；（3）该研究在其他神经退行性疾病的公开数据中也观察到了类似的ERBB4高表达兴奋性神经元群体。例如，在进行性核上性麻痹和亨廷顿病的人脑单核RNA测序数据中，也能够看到类似的变化。这提示EREN可能并非AD独有，而可能代表某些神经退行性疾病共同存在的一种异常神经元状态。目前这些发现仍主要属于相关性证据，其功能意义还需要后续实验进一步验证。

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10964-z

制版人：十一

参考文献

1. Rudman MD, Ulrich JD, & Holtzman DM (2026) Recent advances in Alzheimer's disease: From molecular mechanisms to therapeutic strategies.Cell189(14):4193-4224 (2026).

2. Arendt, T. Synaptic degeneration in Alzheimer’s disease.Acta Neuropathol.118, 167-179 (2009).

3. Koffie, R. M., Hyman, B. T. & Spires-Jones, T. L. Alzheimer’s disease: synapses gone cold.Mol. Neurodegener.6, 63 (2011).

制版人：十一

参考文献

学术合作组织

（*排名不分先后）