伊芙琳・施特劳斯|撰文
潘展|翻译
2026年度阿尔伯特・拉斯克基础医学研究奖授予两位医师科学家：斯坦福大学医学院的埃马纽埃尔・米格诺特（EmmanuelMignot）、日本筑波大学的柳泽正史（MasashiYanagisawa）。
获奖理由是二人发现并鉴定出了维持机体觉醒的脑肽——食欲素（又称下丘脑泌素），并揭示食欲素缺乏会造成发作性睡病患者出现无法自控的睡眠，为人类认识睡眠本质提供了关键性见解。
柳泽正史从一种功能尚不明确的细胞蛋白入手，借助一套宏大的生化研究手段，找到了可以激活该蛋白的肽类物质，并证实这套信号系统能够维持动物清醒。与之不同，米格诺特的研究起点是明确的临床生理现象——发作性睡病。
罹患这种神经系统疾病的患者会反复陷入无法抗拒的睡意。最典型的一类患者还会突发肌张力丧失，甚至直接倒地。米格诺特开展了艰巨的基因溯源工作，定位出犬类遗传性发作性睡病的致病根源，最终指向的蛋白恰好就是柳泽正史正在研究的靶点。
他们的研究开启了睡眠调控的分子解析时代，证实免疫系统参与人类发作性睡病发病，也为该病及其他睡眠障碍开辟了全新治疗方向。在美国，至少每2000人中就有1位发作性睡病患者，还有大量病例始终未能得到确诊。
01
振奋人心的发现
20世纪90年代末，Scripps研究所的格雷戈尔・萨克利夫（Gregor Sutcliffe）致力于筛选大脑特定区域特异性表达的基因。1998年，博士后路易斯・德・莱西亚（Luis de Lecea）发现，来自下丘脑的一段基因编码两种序列高度相似的肽类前体，人工合成的其中一种肽可使体外培养的神经元产生兴奋反应。上述证据提示，下丘脑泌素是由下丘脑特定神经元分泌的神经递质。
食欲素的生理功能，则在当时任职于得克萨斯大学西南医学中心的柳泽正史实验室得到完整阐明。与此同时，柳泽正史的目光投向G蛋白偶联受体（GPCR）家族。这类细胞膜表面受体可以感知环境信号，启动胞内信号通路，是大量药物的作用靶点。
基因组研究发现了许多功能未知的人类G蛋白偶联受体，即“孤儿受体”。为挖掘这类受体背后未知的生物学功能、寻找潜在药物靶点，柳泽正史团队着手寻找能够激活孤儿受体的脑内肽类分子。
为此，团队研磨大鼠脑组织，利用色谱技术按照理化性质分离脑组织组分；再将各个组分分别施加到经过基因改造、表达不同孤儿G蛋白偶联受体的人源培养细胞，通过钙离子波动监测受体是否被激活。
幸运随之降临，当测试到第56个受体时，细胞出现了明显应答。研究人员反复收集活性组分、更换分离条件，最终纯化得到两种肽，可特异性激活该受体，并进一步锁定编码这两种肽的前体蛋白基因，还找到另一个同源、同样能被肽激活的G蛋白偶联受体。
后续实验显示，合成这两种肽的神经元集中分布于下丘脑。早期损毁实验提示，该脑区和摄食行为相关。柳泽正史将肽直接注射到活体大鼠脑内，大鼠摄食明显增加，饥饿状态下，该前体基因的活性也会升高。柳泽正史将这种神经肽命名为食欲素（orexins），名称源自希腊语“orexis”，代表“食欲”。几乎在同一月，萨克利夫团队发表论文报道了下丘脑泌素，两组发现的是完全相同的分子。柳泽正史完整解析了这套信号系统，既找到了配体肽，也发现了对应的受体。
次年，柳泽正史与博士后理查德・切梅利（Richard Chemelli）构建食欲素基因敲除小鼠。原本预期敲除后动物摄食驱动力会下降，可结果却出人意料，小鼠进食量、体重基本没有变化。
柳泽正史猜想，单纯统计摄食克数、体重变化不足以反映完整的进食行为。小鼠属于夜行动物，绝大多数进食行为发生在夜间。团队架设红外相机，实现黑暗环境下录像记录。为节省时间，以两倍速回看视频，熬过枯燥漫长的观测。
有一天，切梅利观察到一个怪异现象：小鼠还在梳理毛发、四处跑动，却突然侧翻倒地，保持静止约一分钟，随后起身继续活动。所有食欲素敲除小鼠都会出现该现象，但只要保留一份正常食欲素基因拷贝，就不会出现该症状。
研究者首先怀疑是癫痫发作，于是给小鼠接上监测设备。倒地发作时，小鼠肌肉松弛，脑电波呈现快速眼动睡眠（REM，做梦所处睡眠阶段）的特征。正常人和小鼠需要经历较长的非快速眼动睡眠，才会进入快速眼动睡眠。而敲除小鼠可以直接跳跃进入REM睡眠，该现象与人类发作性睡病高度相似。1999年8月，柳泽正史团队报道了该结果，而就在两周前，另一领域已经有一篇相关论文发表。
02
追踪发作性睡病致病基因
就在柳泽正史文章发表两周前，米格诺特报道：犬类遗传性发作性睡病，源于柳泽正史所发现的食欲素2受体（orexinreceptor2）基因突变。这项成果，源于米格诺特历时十年基因定位攻坚。
早在1979年，斯坦福大学睡眠领域先驱威廉・德门特（William Dement）证实：杜宾犬、拉布拉多犬的发作性睡病，需要两份缺陷基因拷贝才会发病，但致病基因不明。十年后，米格诺特决心找到这个致病基因。当时犬类基因组尚未完成测序，连粗定位图谱都没有，研究工具十分匮乏，挑战巨大，但他不愿错失解开发作性睡病病因的宝贵机会。
同一品种患病犬都源自同一个患病祖先，但经过多代繁衍，染色体重组交换，大部分DNA片段已经发生分化，唯独致病突变所在片段会在所有患病个体中保留。距离致病基因越近的DNA序列，在患病动物中共同出现的概率越高。米格诺特利用这一遗传学规律，逐步缩小候选基因范围。
历经数年艰苦工作，候选区间最终缩小至仅包含两个基因。对比患病犬与健康犬的DNA序列，其中一个基因序列发生严重破坏，该基因正是食欲素2受体。杜宾犬、拉布拉多犬的突变位点各不相同，但两种突变都会造成蛋白大片段缺失、功能丧失。
两篇重要论文发表时间仅相隔一个月，一举揭开了这种最神秘神经系统疾病的发病基础：两种哺乳动物的发作性睡病，根源都是食欲素信号不足。
食欲素通路调控睡眠-觉醒
03
防疫病毒的免疫反应走向失控
米格诺特意识到，单纯食欲素或受体基因突变，并不能解释人类发作性睡病。和犬类不同，人类发作性睡病极少家族遗传。
为进一步探索，他检测了17名受试者脑脊液内的食欲素水平。9位发作性睡病患者中7位完全检测不到食欲素，而8名健康对照全部可以检出。死后脑组织标本检测同样印证这一结果：发作性睡病患者下丘脑内，食欲素肽及其信使RNA几乎消失殆尽。要么是合成食欲素的神经元大量死亡，要么是这些细胞彻底丧失合成肽的能力，但周边其他类型神经元完好无损。这种高度选择性损伤，说明食欲素系统遭遇特异性破坏。几乎同一时期，加州大学洛杉矶分校杰罗姆・西格尔（Jerome Siegel）团队也得到相似结果：发作性睡病患者大脑85%95%的食欲素合成神经元丢失，邻近神经元不受影响。
米格诺特还对发作性睡病患者的食欲素及其受体基因测序，74例样本中73例基因序列完全正常；仅1例携带食欲素基因突变，患者发病早、症状极重，肽分子被阻滞在胞内分泌通路无法释放。绝大多数患者体内食欲素消失，仅极少数先天基因突变患者症状格外严重，充分证明食欲素缺乏是人类发作性睡病的核心病因。
这些发现，让“发作性睡病源于自身免疫异常”这一旧假说重新受到重视。早在20世纪80年代，本田丰（Yutaka Honda）就发现人类白细胞抗原（HLA）基因位点与患病易感相关。HLA编码的蛋白负责抵御病原体；部分HLA等位基因会提升自身免疫病患病风险。1992年，米格诺特借助非裔美国人队列，锁定发作性睡病对应的风险HLA基因型。
2009年H1N1甲型流感大流行，进一步佐证自身免疫机制，并且提供发病线索：流感感染，或是接种某款效力较强的流感疫苗，都会升高发作性睡病发病风险。米格诺特团队在中国开展的回顾性研究还发现，该病发病存在季节性，提示冬季上呼吸道病原体可提升发病易感。综合证据指向模型：携带特定HLA易感基因型的人群，遭遇病原体感染后，免疫系统被激活，随后错误攻击大脑下丘脑合成食欲素的神经元。2023年，米格诺特又鉴定出更多发作性睡病风险基因，全部指向免疫系统的作用。
米格诺特提出的人类发作性睡病发病模型
04
让治疗梦想照进现实
食欲素相关发现已经催生出全新药物。食欲素受体拮抗剂用于失眠治疗，规避了传统安眠药的诸多弊端。该类药物抑制觉醒通路，而非强行镇静，能够诱导更贴近生理的自然睡眠，药物依赖与耐受风险更低，多款制剂已经上市。与之相对，食欲素2受体激动剂有望革新发作性睡病治疗，也可用于其他日间过度嗜睡相关疾病。武田制药研发的oveporexton（商品名Orzeyful™）就是该类首个获批药物，于2026年8月刚刚获得美国FDA批准。
米格诺特、柳泽正史将睡眠研究从经典解剖时代带入现代分子生物学时代。在此之前，科学家研究睡眠，主要依靠损毁特定脑区、观察行为改变这类粗放手段，很难揭示睡眠深层机制。而食欲素系统，是人类找到的第一个解析睡眠-觉醒调控的分子，为破解这一生理过程打开了入口。
https://laskerfoundation.org/winners/orexin-a-brain-peptide-that-maintains-wakefulness/
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