Sci Adv | 卞迁课题组揭示三维基因组重塑驱动初始CD4⁺ T细胞免疫衰老的机制|t细胞|三维基因组|介导|免疫|卞迁|染色质|蛋白

真核生物基因组在细胞核内折叠形成高度有序的三维结构，是基因实现精密时空调控的基础。黏连蛋白cohesin与结构蛋白CTCF介导的环挤压过程，塑造出A/B区室、拓扑结构域（TAD）、增强子-启动子长程互作等多级染色质结构，深刻决定细胞的转录命运。越来越多研究证实，衰老过程伴随明显的三维基因组结构变化。但一个核心科学问题尚未完全解答：衰老相关的三维基因组改变，究竟是细胞衰老带来的被动结果，还是主动驱动衰老转录重编程的分子诱因？在免疫细胞衰老中，这一过程又受何种分子通路调控？

免疫衰老是机体衰老的核心特征。伴随年龄增长，初始CD4⁺ T细胞会发生明显的转录重编程，炎症、T细胞活化相关基因表达异常，参与老年慢性低度炎症、自身免疫疾病及抗感染能力下降等生理病理过程。过往研究大多从表观修饰、转录因子层面解释T细胞衰老，而衰老进程中三维基因组的动态变化及其对初始CD4⁺ T细胞功能的影响，仍有待系统解析。

2026年10月2日，上海交通大学医学院卞迁课题组在Science Advances上发表研究论文Aging-associated SATB1 deficiency remodels 3D genome architecture and transcriptional programs in naive CD4⁺ T cells。该工作以小鼠初始CD4⁺ T细胞为研究体系，证实三维基因组结构重塑是驱动衰老初始CD4⁺T细胞转录重编程的重要原因，并进一步鉴定出染色质调控蛋白SATB1是介导这一系列染色质空间改变的关键分子之一，为解析免疫衰老的表观遗传调控提供了新的启示。

研究团队首先对年轻与老年小鼠的初始CD4⁺ T细胞开展了多组学分析，转录组数据显示，衰老导致上千个基因发生显著表达改变，上调基因显著富集于炎症应答、T细胞活化通路。利用Hi‑C技术，作者解析了衰老前后初始CD4⁺ T细胞的染色质互作图谱，发现衰老T细胞在TAD结构层面发生全局性改变，大量TAD边界绝缘强度减弱，跨TAD边界的异常染色质互作显著增多，而TAD内部的染色质相互作用整体维持稳定。在染色质环层面，衰老引发广泛的增强子-启动子互作重排，大量新的长距离染色质环互作产生。重要的是，许多炎症和T细胞活化关键基因（如Nfatc1、Ccl趋化因子等）获得了额外远端增强子互作。利用dCas9-KRAB系统特异性沉默这些衰老状态下新形成的远端增强子，可以直接下调靶基因表达。这一结果提示，衰老诱导产生的全新增强子-启动子互作，是炎症、活化基因异常上调的重要原因，三维基因组重构并非衰老的伴随现象，而是主动推动转录异常的关键因素。

那么，是什么分子事件造成了这一系列TAD边界弱化和染色质环重排? CTCF是构建TAD和染色质环的核心结构蛋白。一个经典猜想是：衰老会改变CTCF在基因组上的结合，进而破坏染色质高级结构。然而CUT&Tag结果却给出出乎意料的结论：老年初始CD4⁺ T细胞中CTCF的基因组结合位点和结合强度整体没有明显改变。Hi-C聚合热图进一步揭示，衰老状态下CTCF结合位点本身结合不变，但其“互作行为”发生改变：CTCF介导的染色质互作范围向外延伸，和距离更远的基因组片段产生相互作用。也就是说，CTCF还待在原来的位置，但它的空间活动范围被放开了。

作者推测，可能存在其他蛋白随年龄发生丰度改变，调控CTCF介导的染色质互作范围。利用CTCF免疫共沉淀-质谱（CoIP-MS），作者系统比对了年轻、老年T细胞中CTCF的蛋白互作组，最终锁定了核基质蛋白SATB1。数据显示，SATB1的mRNA和蛋白水平随年龄显著下降。基因组上SATB1与CTCF存在显著共定位，在CTCF与SATB1共定位的位点，衰老细胞中染色质互作范围明显扩张；而在仅有CTCF结合的区域，衰老与年轻细胞中的染色质互作变化不大，提示SATB1是T细胞中年龄相关的染色质结构调控因子。

为进一步确立SATB1的因果调控作用，作者构建了CD4⁺ T细胞特异性Satb1条件敲除小鼠，发现Satb1敲除的初始T细胞部分复现了老年野生型T细胞的核心表型。此外，在初始T细胞体外急性敲低SATB1，3C-qPCR证实SATB1缺失即可直接造成部分炎症基因位点增强子-启动子互作增强，并伴随基因表达升高。

最后，作者提出了一个三维基因组调控免疫衰老的工作模型：在年轻的初始CD4⁺ T细胞中，SATB1大量富集在与CTCF共同结合的基因组位点，起到空间约束作用，限制CTCF介导的远端染色质接触，维持TAD边界完整性和正常增强子-启动子互作网络；衰老过程中SATB1表达水平显著下降，该空间约束被解除，CTCF结合位点的互作范围向外延伸，引发TAD边界弱化和异常长距离增强子-启动子互作形成，最终导致炎症、T细胞活化相关基因异常表达，初始CD4⁺ T细胞呈现衰老相关反应性。

该研究的核心启示在于：免疫衰老过程中，三维基因组的大规模重塑可以独立于CTCF结合丰度的改变而发生，并由SATB1蛋白的年龄依赖性下调所驱动。这一机制与已报道的其他细胞衰老模型（WAPL上调、CTCF可及性下降）形成补充，丰富了衰老的三维基因组调控理论。另外，人群队列研究提示SATB1是人类免疫衰老标志物，为未来通过靶向SATB1改善老年T细胞免疫功能提供了潜在的理论依据。

上海交通大学医学院附属第九人民医院-上海精准医学研究院卞迁研究员为该论文的唯一通讯作者；博士后王豹为该论文的第一作者。

10.1126/sciadv.aeg1622

制版人：十一

学术合作组织

（*排名不分先后）