皮肤是机体抵御外界环境的第一道屏障。表皮基底层角质形成细胞需要不断分裂、分化以维持皮肤更新，而中心体是细胞分裂的关键细胞器，其复制必须“一次且仅一次”。中心体过度复制会导致多极纺锤体形成、染色体分配异常和微核形成，进而破坏组织稳态。蛋白质精氨酸甲基转移酶PRMT1是哺乳动物主要的I型精氨酸甲基转移酶，但其非组蛋白底物在表皮稳态中的作用仍不清楚。
近日，南开大学生命科学学院周军团队联合山东师范大学生命科学学院赵惠杰团队在PNAS期刊上发表题为PRMT1-mediated methylation controls OFIP ubiquitination and centrosome duplication to maintain epidermal homeostasis的文章。研究团队发现，PRMT1通过催化OFIP第50位精氨酸发生不对称二甲基化，增强其与E3泛素连接酶STUB1的相互作用，促进OFIP经泛素-蛋白酶体途径降解，从而限制其在中心体处OFIP的丰度，维持中心体复制保真性和表皮稳态。
研究者发现Prmt1敲除小鼠出现明显皮肤皱纹和皮屑，表皮厚度较野生型显著增加，基底层异常扩张，K14阳性细胞比例及蛋白水平显著升高。在敲除小鼠基底细胞及PRMT1敲低的HaCaT细胞中，均观察到中心体过度复制、多极纺锤体增多和微核形成，提示PRMT1缺失导致基底层细胞分裂异常。
研究者通过免疫共沉淀结合质谱分析，筛选到中心体相关蛋白OFIP，并证实PRMT1与OFIP直接结合，催化其R50位点发生不对称二甲基化。该甲基化降低OFIP蛋白稳定性：PRMT1敲低或抑制后OFIP蛋白水平升高而转录水平不变，MG132可抑制PRMT1过表达导致的OFIP蛋白水平降低。进一步，研究者鉴定出STUB1为OFIP的E3泛素连接酶，STUB1过表达增加野生型OFIP泛素化而不增加R50K突变体泛素化，表明PRMT1介导的R50甲基化促进STUB1依赖的OFIP泛素化降解。因此，PRMT1缺失会导致中心体处OFIP丰度显著增加，同时敲低OFIP可回补中心体过度扩增和多极纺锤体形成。
综上，该研究揭示了PRMT1-OFIP-STUB1调控轴，阐明了精氨酸甲基化-泛素化串扰调控中心体复制与表皮稳态维持的新机制，拓展了非组蛋白甲基化在组织稳态中的功能认知，也为皮肤增生性病变和再生修复提供了潜在干预靶点。
南开大学生命科学学院博士生刘凯和山东师范大学生命科学学院宋婷副教授为论文共同第一作者，赵惠杰教授和周军教授为论文共同通讯作者。
原文链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2532363123
制版人：十一
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