2019年2月14日，25岁的Jaci Hermstad收到了一个她最不愿听到的消息：她被确诊患有渐冻症。
八年前的同一天，她的双胞胎姐妹Alex因同一种疾病去世，年仅17岁。
医生确认，Jaci患有一种由FUS基因致病突变引起的罕见肌萎缩侧索硬化症（ALS）亚型。这种疾病可能在青少年或年轻成人时期发病，并迅速损害控制人体运动的神经元，使患者逐渐失去行动、说话、吞咽乃至自主呼吸的能力。
Alex曾因这一疾病失去生命。如今，Jaci也面临着相同的威胁。
但与八年前不同的是，这一次，科学家们手中多了一种可能的治疗手段。
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以她命名的创新疗法
美国哥伦比亚大学（Columbia University）的Neil Shneider医生此前一直致力于研究FUS基因突变导致渐冻症的分子机制。与此同时，Ionis Pharmaceuticals公司当时已有一款反义寡核苷酸（ASO）药物处于早期开发阶段，能够靶向FUS基因产生的RNA，减少FUS蛋白生成。当时，这款药物尚未进入人体临床试验。
为了帮助Jaci，研究人员希望尝试将这款在研药物用于她的治疗。在Jaci及其家人、研发人员、患者组织和其他合作伙伴的共同努力下，确诊仅四个月后，Jaci终于在2019年6月成为接受这款药物治疗的首位患者。为了纪念她在推动这一治疗探索中展现出的勇气和付出的努力，这款药物被命名为jacifusen。
遗憾的是，尽管研究人员获得了药物发挥作用的初步证据，Jaci最终还是在2020年5月离开了人世，年仅26岁。
但她参与推动的药物研发并没有就此止步。
Jaci接受治疗后，研究人员开始将这款药物用于更多携带FUS基因突变的渐冻症患者。随后，Ionis启动了临床试验，希望通过随机对照研究，验证这款药物能否为更多患者带来临床获益。
2026年9月22日，距离Jaci首次接受治疗已经过去七年。
那款曾为帮助她而加速推进人体应用、以她的名字命名的在研疗法，终于迎来了新的突破。
Ionis与大冢制药（Otsuka）宣布，这款现名为ulefnersen的ASO药物，在针对FUS基因突变相关渐冻症（FUS-ALS）患者的3期FUSION临床试验中达到主要终点。与安慰剂组相比，ulefnersen组在综合评估患者功能损伤和生存情况的指标上取得具有统计学显著性的改善（p=0.0005）。两家公司计划与美国FDA及其他监管机构讨论后续申报路径。
虽然Jaci未能等到这一天，但她为推动这款药物开发所付出的努力，仍被人们铭记。
在FUSION试验积极结果公布后，患者组织美国肌萎缩侧索硬化症协会（The ALS Association）在新闻稿中表示：“Jaci在面对疾病时展现出的勇气，以及她希望帮助后来患者的坚定决心，让今天的这一切成为可能。”
从针对一个人的治疗探索，到更多遗传性疾病
Jaci的故事揭示了ASO药物的一项重要应用：对于一些已明确致病基因的遗传性疾病，研究人员有机会从疾病的分子机制出发，设计具有针对性的治疗药物。
ASO是一类能够与特定RNA序列结合的寡核苷酸。通过调节与疾病相关RNA的功能或蛋白表达，ASO药物有望从分子层面干预疾病发生和发展的过程，并且干预传统药物难以触达的靶点。
除了FUS-ALS，ASO技术也已在其他遗传性神经系统疾病中取得重要进展。近年来，多款针对不同遗传性疾病的ASO药物取得了重要的临床或监管进展。
2023年4月，FDA加速批准ASO药物Qalsody（tofersen），用于治疗携带超氧化物歧化酶1（SOD1）基因突变的成人ALS（SOD1-ALS）患者，使其成为首款针对ALS遗传性病因的获批疗法。
2026年9月3日，Ionis开发的另一款ASO药物Zanvastro（zilganersen）获得FDA批准，用于治疗儿童及成人亚历山大病（Alexander disease）患者。这种罕见的进行性神经系统疾病由编码胶质纤维酸性蛋白（GFAP）的基因突变引起，而zilganersen通过减少GFAP蛋白的生成，针对疾病的潜在致病机制发挥作用。
以SOD1-ALS、亚历山大病和FUS-ALS为代表，ASO技术正在为更多具有明确遗传性致病机制的神经系统疾病开辟新的治疗策略。随着人类对疾病遗传学及分子机制的认识不断深入，研究人员也在探索针对更多罕见遗传性疾病的ASO治疗方案。
从罕见遗传性疾病，到更广泛的治疗领域
ASO药物的应用并不局限于罕见遗传性疾病。
随着RNA生物学研究的深入，以及药物化学修饰和递送技术的不断进步，ASO药物的临床开发已拓展至更多疾病领域，其应用也不再局限于纠正特定的遗传缺陷。
就在ulefnersen的3期积极结果公布后的第二天，Ionis与罗氏（Roche）又宣布了另一款ASO药物sefaxersen的3期临床积极结果。
这款药物在治疗原发性IgA肾病的3期IMAgINATION临床试验中达到主要终点。与安慰剂组相比，sefaxersen组患者在第37周的蛋白尿水平显著降低。
Sefaxersen的最新临床进展为ASO药物在更广泛疾病领域的应用提供了又一个例证。
IgA肾病是一种可能逐渐导致肾功能下降的慢性肾脏疾病。补体系统的异常激活被认为参与了疾病的发生和进展，而补体因子B是补体替代途径中的重要组成部分。
Sefaxersen通过靶向补体因子B的RNA，抑制肝脏中补体因子B的生成，从而干预与IgA肾病相关的补体替代途径，减少相关病理过程对肾脏造成的损伤。其最新3期研究已在蛋白尿这一替代终点上取得积极结果，长期肾功能获益仍有待后续研究进一步验证。
这一研究也反映出ASO药物的一个重要发展方向：通过调节疾病相关蛋白的表达，ASO有望干预更广泛的病理过程，其应用范围也不再局限于具有特定遗传缺陷的疾病。
类似的探索也正在其他疾病领域取得进展。例如，GSK与Ionis合作开发的ASO药物bepirovirsen，通过靶向乙型肝炎病毒RNA，抑制病毒蛋白表达及病毒复制，其治疗慢性乙型肝炎的两项3期临床试验已取得积极结果。Ionis开发的另一款ASO药物olezarsen通过抑制载脂蛋白C-III（ApoC-III）的生成，降低血液中的甘油三酯水平，并于2026年6月获得FDA批准扩展适应症，用于治疗成人严重高甘油三酯血症。此外，Ionis开发的ASO药物ION224通过抑制二酰基甘油酰基转移酶2（DGAT2）的生成，减少肝脏脂质合成，目前已完成治疗代谢相关脂肪性肝炎（MASH）的2期临床试验。
ASO药物的应用范围不断拓展，也得益于其作用机制的多样性。除了通过促进靶RNA降解、减少疾病相关蛋白的生成，ASO还可以调节RNA剪接，改变特定蛋白的表达。例如，已获批用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的Spinraza（nusinersen），能够通过调节SMN2基因的RNA剪接，增加功能性SMN蛋白的产生。
然而，要让ASO药物的治疗潜力惠及更多患者，仅有合适的分子靶点和作用机制还不够。如何将药物有效递送至目标组织和细胞，同样是需要解决的关键问题。
目前，研究人员正在探索利用偶联技术改善ASO的组织靶向性和细胞摄取，使其能够更有效地抵达不同的靶组织，为更多疾病提供新的治疗选择。
从临床突破到稳定供应，ASO药物还需要跨越哪些挑战？
随着越来越多ASO药物进入临床开发，并逐步向后期临床及商业化阶段推进，药物的研发和生产也面临新的要求。
与传统小分子药物相比，ASO药物往往具有特定的核苷酸序列及复杂的化学修饰，其合成、纯化和质量控制也面临不同于传统小分子药物的技术挑战。对于需要长期给药的ASO药物，稳定的生产工艺和可靠的供应能力，也是支持后续临床开发及商业化生产的重要基础。
此外，为了让ASO药物能够抵达更多目标组织和细胞，研究人员正在探索将寡核苷酸与不同的靶向配体及其他功能性分子偶联。这类策略为改善药物的组织靶向性、递送效率及成药性提供了新的机会，但同时也增加了分子设计、合成工艺和质量控制的复杂性。
如何将具有治疗潜力的候选分子转化为可稳定生产、符合质量要求的药物，成为新一代ASO药物开发需要解决的重要问题。
药明康德在化学领域积累的丰富经验，为应对这些挑战、支持新一代寡核苷酸疗法的开发奠定了坚实基础。
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从一个人的希望，到更多人的未来
七年前，为了帮助一名年轻的渐冻症患者，研究人员尝试将一款此前尚未用于人体的ASO药物应用于治疗。
Jaci未能等到ulefnersen取得3期积极临床结果的这一天，但她参与推动的治疗探索仍在继续，也为更多患者带来了新的希望。
如今，ulefnersen和sefaxersen等药物的最新临床进展，让我们看到了ASO技术在不同疾病领域的应用潜力。随着对疾病机制的认识不断深入，以及分子设计、药物递送和研发制造技术的持续进步，ASO药物有望为更多患者提供新的治疗选择。
每一项临床突破的背后，都离不开研究人员对疾病机制的持续探索，以及创新药开发企业在分子设计、药物递送、临床研究和规模化制造等领域的长期努力。
这些努力所承载的共同愿望，正如七年前Jaci的治疗探索所展现的那样：让科学研究中的每一项进展，都有机会为更多患者带来新的治疗希望。
参考资料：
[1] ALS Association Statement on Positive Phase 3 Results for Ulefnersen in FUS-ALS. Retrieved September 23, 2026, from https://www.als.org/stories-news/als-association-statement-positive-phase-3-results-ulefnersen-fus-als
[2] Ionis announces positive topline results from Phase 3 FUSION study of ulefnersen marking significant milestone in advancing first potential disease modifying treatment for FUS-ALS. Retrieved September 23, 2026, from https://www.businesswire.com/news/home/20260922427197/en/Ionis-announces-positive-topline-results-from-Phase-3-FUSION-study-of-ulefnersen-marking-significant-milestone-in-advancing-first-potential-disease-modifying-treatment-for-FUS-ALS
[3] 25-year-old faces rare form of ALS that took her twin, but experimental drug offers hope. Retrieved September 23, 2026, from https://abcnews.com/GMA/Wellness/25-year-faces-rare-form-als-twin-experimental/story?id=63015031
[4] Nonprofit Partnership Spurs Phase 3 Clinical Trial for Patients With Rare Genetic Form Of ALS. Retrieved September 23, 2026, from https://www.als.org/blog/nonprofit-partnership-spurs-phase-3-clinical-trial-patients-rare-genetic-form-als
[5] ALS: Treatment for One Opens Door for Others. Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons. Retrieved September 23, 2026, from https://www.vagelos.columbia.edu/about-us/columbia-medicine-magazine/archives/fall-winter-2020/clinical-advances/als-treatment-one-opens-door-others
[6] Positive interim data shows Roche’s sefaxersen significantly reduces proteinuria in people with IgA nephropathy (IgAN). Retrieved September 23, 2026, from https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2026-09-23b
[7] FDA approves treatment of amyotrophic lateral sclerosis associated with a mutation in the SOD1 gene. Retrieved September 23, 2026, from https://www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/fda-approves-treatment-amyotrophic-lateral-sclerosis-associated-mutation-sod1-gene
[8] FDA Approves First Drug to Treat Alexander Disease. Retrieved September 23, 2026, from https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-drug-treat-alexander-disease
[9] WuXi TIDES Oligonucleotide CRDMO Platform. Retrieved September 23, 2026, from https://tides.wuxiapptec.com/services-solutions/oligonucleotide/
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