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细胞内发生的许多变化，都会留下可观察的形态线索。细胞器位置偏移、细胞内部异常结构出现、囊泡数量增加都可能对应特定生物学过程。细胞形态往往受到多个基因和细胞过程共同影响，复杂表型很难简单地划分为阳性或阴性，不像荧光信号是否出现那样容易分辨，因此想要从图像判断基因变化并不容易。
2026 年 10 月 6 日，发表于《Cell》的「SPARCS enables scalable recovery of complex image-based phenotypes for genetic screening」提出了 SPARCS（空间分辨 CRISPR 筛选）技术，将机器学习驱动的显微图像分析与自动化细胞回收结合起来。
在两个全基因组 CRISPR 敲除筛选中，来自德国慕尼黑大学、普朗克生化研究所等的团队分析了总计约 7000 万个细胞，分别研究自噬体形成和先天免疫传感器 STING 的激活过程，并从中识别出相关调控因子。
论文链接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)01123-2
从图像中找到异常
CRISPR 基因筛选已经能够在全基因组范围内系统扰动基因，但当研究人员需要比较的是复杂的显微图像时，如何将图像中的细胞表型与具体的基因变化对应起来，仍然是一项技术挑战。
该研究中提出的 SPARCS，是一种将 AI、显微镜和基因筛选结合的技术。研究人员先通过CRISPR敲除扰动不同基因，再对大量细胞进行显微成像。机器学习模型分析这些图像，寻找与目标生物学过程相关的复杂形态变化。筛选过程不仅需要判断哪些细胞出现了值得关注的表型，还要能够定位这些细胞在原始图像中的具体位置。
图 1：SPARCS 使 CRISPR 能够在人类细胞中进行可扩展的空间表型筛查。
随后，系统通过自动化激光显微切割，在原位将选中的细胞回收出来。这样，研究人员便能把细胞呈现出的图像特征，与相应的基因扰动联系起来，并对筛选命中的细胞继续开展分子分析。与只在图像中标记异常细胞相比，这一步提供了进一步研究细胞内部变化的实体样本。
自噬缺陷捕捉
研究团队首先用 SPARCS 研究自噬。自噬是细胞回收和处理内部物质的重要过程，其中，自噬体的形成是一个关键环节。研究人员进行全基因组 CRISPR 敲除筛选，再利用机器学习分析细胞图像，观察不同基因受到扰动后，自噬相关表型如何变化。
图 2：利用 SPARCS 进行 4000 万 U2OS 细胞中全基因组 CRISPR 自噬体形成筛查。
结果显示，这套方法能够找回相当一部分已知的巨自噬调控基因，同时也发现了其他与这一过程有关的基因。研究由此验证，复杂图像表型可以被用于大规模遗传筛选，而不必将实验限制在少数能够用简单信号直接测量的细胞特征上。
此外，尽管基于图像的表型本身复杂，团队的监督分类器依旧促进了从 4000 万个基因组库中极少数基因定义表型的个体细胞进行富集。
STING 激活
证明了 SPARCS 能够全面绘制复杂细胞表型遗传图谱的能力后，团队进一步将其应用在鉴定先天免疫传感器 STING 的调控因子。它是先天免疫系统中的重要传感器，其细胞内运输及后续激活受到多个环节调控。研究人员以STING在内质网、高尔基体等细胞结构之间的运输为切入点，筛选影响这一过程的基因。
筛选结果将 GPHR 确定为重要候选调控因子。研究发现，高尔基体内部的酸性环境对 STING 早期运输及后续激活十分重要，而 GPHR 参与维持这一酸性环境。由此，研究将细胞器内部的 pH 状态与 STING 信号传导联系起来，揭示了一条此前未被充分认识的调控机制。
图 3：全基因组 SPARCS 筛查 STING 运输，整合蛋白质组学和计算机实验扰动预测。
细胞内蛋白运输涉及多个细胞器及连续的动态过程，单一终点信号未必能够充分呈现异常发生的位置和形态。通过分析大规模细胞图像，研究人员能够从复杂表型中筛选出值得进一步追踪的基因，再围绕具体机制开展验证。
从图像追到蛋白质
由于被选中的细胞能够被实际回收，研究人员还对命中细胞开展了质谱蛋白质组学分析，以比较基因扰动后细胞蛋白组成的变化。
在 STING 筛选中，蛋白质组数据揭示了与内质网和高尔基体功能紊乱相关的共同特征。研究团队随后进一步利用计算模型 STATE 开展虚拟扰动分析，根据已有的分子变化预测可能产生相似结果的基因，由此提出了其他潜在的 STING 运输调控因子。需要注意的是，这类计算结果属于候选线索，仍需后续实验逐一检验。
总体而言，这项研究展示了 AI 与可扩展的基于图像的基因筛选相结合，为系统性研究基因和推进生物学发现开辟了新机遇。
https://phys.org/news/2026-10-tracking-cellular-gene-functions-ai.html
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