调节性 T 细胞（Treg）是维持机体免疫耐受的核心细胞群体，既往已知 Treg 可通过分泌抑炎细胞因子、代谢干扰等旁观者效应抑制免疫应答，但Treg 如何精准、抗原特异性清除同源的 CD4⁺效应 T 细胞，一直存在争议。已有报道提示颗粒酶 B、穿孔素参与 Treg 的细胞毒作用，但该杀伤效应高度依赖环境，其激活的分子约束条件尚未阐明。
深圳大学杨平常、刘晓宇、李晨阳团队在Cell Reports期刊发表题为Antigen-specific regulatory T cells eliminate cognate CD4 effector T cells through perforin,granzymeB, andBim的研究论文。研究团队受合成致死（syntheticlethality）概念启发，提出细胞间“双锁（DoubleLock）共激活”假说：只有当Treg和CD4⁺效应T细胞同时被抗原呈递细胞（树突状细胞DC）递呈的同一肽MHC II复合物激活时，才会启动对效应T细胞的定向凋亡清除；单独激活任意一方，均不会触发杀伤，以此实现抗原特异性的免疫抑制，避免无差别抑制保护性免疫应答。
该研究利用 OTII TCR 转基因小鼠体外共培养体系证实：抗原特异性 Treg 诱导靶效应 T 细胞发生 caspase 依赖的早期凋亡；该杀伤必须依赖 DC 提供同源 pMHCII 信号，仅使用 CD3/CD28 beads 全局激活 TCR 无法重现杀伤效应，确立 “双锁” 的实验条件。进一步利用 Treg 特异性条件敲除小鼠证明，Treg 来源的颗粒酶 B（Gzmb）、穿孔素（Prf1）是执行杀伤必不可少的效应分子；二者敲除后，Treg 完全丧失清除效应 T 细胞的能力。穿孔素功能回补实验证实，穿孔素的成孔活性是颗粒酶 B 递送进入靶细胞的必要前提。
研究同时揭示靶细胞侧的调控机制：效应 T 细胞接受 TCR 刺激后上调促凋亡蛋白 Bim（编码基因Bcl2l11），赋予靶细胞对 Treg 细胞毒的敏感性；Bim 敲除的效应 T 细胞可显著抵抗 Treg 介导的杀伤。在人源体系，CRISPR 敲除人 CD4⁺T 细胞BCL2L11同样显著降低自体 Treg 的细胞毒作用；尘螨过敏供体来源的 Treg，对同源过敏原反应性 CD4⁺T 细胞展现更强杀伤活性，提示该通路在人类过敏免疫中保守存在。
在 OVA 诱导的过敏性气道炎症过继转移小鼠模型中：野生型抗原特异性 Treg 可显著降低肺内致病性效应 T 细胞数量、缓解气道高反应与气道嗜酸性粒细胞浸润；而颗粒酶 B 敲除 Treg 则失去保护效果。该保护效应严格依赖同源抗原识别，且排除 Treg 不稳定、向效应 T 细胞转化的干扰。需要注意：该体内实验使用超生理剂量过继转移 Treg，检测到的凋亡标记尚不能完全区分组织原位凋亡与离体解离诱导信号，不直接证明生理稳态下该通路主导免疫耐受。
总结与展望
该工作提出一套细胞水平 “合成致死” 类比的条件性杀伤概念框架，解释长期存在的 Treg 细胞毒作用的条件依赖性矛盾：Treg 的穿孔素 颗粒酶 B 杀伤并非固有组成性功能，而是需要 Treg 与靶细胞被同一 pMHCII 共激活这一双重门槛。该通路和已报道的 pMHC 竞争、胞啃等抗原特异性抑制机制并行，互为补充。该研究为过敏性疾病、自身免疫病以及肿瘤免疫的 Treg 靶向治疗提供新的思路：在过敏 / 自身免疫病中可尝试增强该通路，而肿瘤中则可考虑抑制 Treg 该细胞毒功能，释放抗肿瘤 CD4⁺T 细胞。当然本研究仍存在局限：主要基于 TCR 转基因体系，人体样本队列规模有限；未来需要更多生理条件下动物实验、活体成像以及临床样本验证，推动 CARTreg 等细胞治疗策略开发。
叶晏余、郑浩越、段佳琪等为本文作者，杨平常、刘晓宇和李晨阳为本文通讯作者。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.118074
制版人：十一
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