酒精相关性肝病（alcohol-associated liver disease，ALD）是慢性肝病的重要组成部分，其发生发展并非局限于肝脏。长期酒精暴露可同时影响肠道屏障、微生物群落及全身代谢状态，使ALD逐渐被认识为一种涉及肠–肝轴失衡的系统性疾病。
与此同时，ALD具有明显的累积性和年龄相关特征，但目前大量动物研究仍依赖年轻模型。随着年龄增长，肠道屏障、免疫稳态、线粒体功能和组织修复能力均会发生改变，因此，同一种干预在年轻和中年宿主中可能产生不同的生物学响应。
近日，南方科技大学和澳门科技大学等团队在 npj Aging 发表题为 Distinct gut–liver adaptations to dihydromyricetin and Silybin in middle-aged mice with alcohol-associated liver injury 的研究论文。研究结合GBD和NHANES人群数据，并在11–12月龄雄性C57BL/6J小鼠中建立酒精相关肝损伤模型，系统比较了藤茶多酚中主要成分二氢杨梅素（Dihydromyricetin，DHM），与水飞蓟宾（Silybin）的干预特征，同时整合肝脏和空肠转录组、血清代谢组以及16S rRNA测序，对两种天然活性成分的肠–肝轴响应进行了系统分析。
从人群数据出发，建立年龄相关的ALD研究背景
GBD 2023数据显示，酒精相关肝硬化负担随成年期增加，并总体表现出男性高于女性的趋势。NHANES分析进一步提示，在部分调查周期中，饮酒与肝脏硬度之间的关系会受到年龄影响，50岁及以上男性当前饮酒者的肝脏硬度总体更高，合并多种心血管代谢危险因素后这一背景更加突出。
基于这一临床背景，研究团队选用11–12月龄雄性小鼠构建中年酒精相关肝损伤模型。
酒精暴露后，小鼠出现明显的血清转氨酶升高、肝脏甘油三酯积累和脂质沉积。二氢杨梅素和水飞蓟宾均表现出一定干预趋势，但对传统肝损伤终点的改善具有明显的指标依赖性。其中，水飞蓟宾在降低肝脏甘油三酯及Oil Red O阳性面积方面表现更为一致，而二氢杨梅素在传统表型上的改善相对有限。
相似的“保肝”标签背后，是两套不同的分子响应
进一步的多组学分析显示，两种天然产物并未收敛到同一条保护通路。肝脏转录组中，二氢杨梅素和水飞蓟宾分别产生约80和77个差异表达基因，但仅有12个重叠。二氢杨梅素主要与氧化磷酸化、产热及能量代谢适应相关，而水飞蓟宾则更多关联蛋白折叠、内质网蛋白加工及未折叠蛋白反应。
这一差异在血清代谢组中得到进一步体现。二氢杨梅素干预后，差异代谢特征更多集中在细胞色素P450介导的外源物代谢及谷胱甘肽相关网络；水飞蓟宾则更多涉及花生四烯酸及炎症脂质代谢。两种干预在代谢组层面的重叠同样非常有限。
差异进一步延伸到肠道和微生态。空肠转录组显示，二氢杨梅素更多关联细胞周期、DNA复制和上皮更新相关程序，并伴随Sgk1、Cdkn1a及Reg3g等相关变化；水飞蓟宾则更多涉及解毒及免疫相关过程。值得注意的是，两种干预均能部分纠正酒精诱导的视黄醇代谢异常，提示不同干预路径之间仍存在一定的共同响应节点。
16S分析进一步显示，二氢杨梅素和水飞蓟宾均可改变酒精暴露后的肠道菌群结构，但其菌群响应方向并不相同。尤其是二氢杨梅素对Akkermansia、Faecalibaculum、Ligilactobacillus等菌属的影响具有明显的宿主状态依赖性：同一菌属在正常背景和酒精压力背景下可能出现不同甚至相反的变化。
这一结果提示，天然产物对肠道菌群的作用并不能简单概括为“增加有益菌、减少有害菌”，其生态效应可能受到宿主年龄、疾病状态及基础微生态共同塑造。
从“哪一种更有效”到“哪一种更适合特定生理背景”
总体而言，该研究显示，在中年酒精暴露背景下，二氢杨梅素和水飞蓟宾虽然均表现出一定干预作用，但伴随的是两套不同的系统适应模式：二氢杨梅素更偏向能量代谢适应、外源物处理、肠上皮更新及状态依赖性菌群重塑；水飞蓟宾则更多关联蛋白稳态、内质网应激、炎症脂质代谢及免疫调节。 这一发现提示，天然产物不应被简单视为具有相似作用模式的“广谱抗氧化剂”。对于ALD乃至其他年龄相关慢性疾病，未来干预研究可能需要进一步考虑年龄、基础代谢状态及肠道微生态背景，而不仅仅关注单一终点是否改善。
本文第一作者为雷家俊硕士生和曾心怡博士。本研究工作获得了仙乐健康抗衰研究院的大力支持。特别感谢中国科学院深圳先进技术研究院王新峦研究员团队、澳门科技大学医学院孙全才教授在研究过程中的深度参与，以及南方科技大学公共卫生学院赵文静教授的悉心指导。
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41514-026-00528-w
制版人：十一
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