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（来源：成长企业常识）
后浪森林研究室|洛上洲
乙肝，人类之大敌。2025年全球慢性乙肝感染者约 2.96亿人，中国占 7500万，约占全球25%，全球创新药研发的核心战场。
中国药物企业多条技术路线正在突破，有的已至临界点。
中国突破性治疗药物目录
1，葛兰素史克（GSK）GSK836（Bepirovirsen），反义寡核苷酸（ASO），III期已完成（B-Well1 & B-Well2），单药治疗24周实现HBsAg清除（功能性治愈）率30%以上。2021年8月获得“突破性治疗药物”认定，2026年3月17日公示 Bepirovirsen 拟纳入优先审评品种。
2，浩博医药AHB-137，反义寡核苷酸（ASO），IIa期300mg组62%患者HBsAg转阴（12周），2026年4月21日III期完成全部570+例患者入组，评估300mg AHB-137每周皮下注射24周在HBeAg阴性、NA经治慢乙肝患者中的疗效与安全性，预计2026年下半年揭盲。2024年7月3日，AHB-137注射液纳入“突破性治疗药物”。
3，广生堂GST-HG141（奈瑞可韦），核衣壳组装调节剂，III期（启动中），II期联合恩替卡韦HBV DNA抑制率>80%（安慰剂组30%）。2026年2月III期临床完成全部 578例慢性乙型肝炎患者入组，主要终点为治疗48周后HBV DNA <10 IU/mL患者比例，李兰娟院士与王贵强教授牵头，覆盖全国69家中心。预计 2026年12月 完成主要终点随访并揭盲。2024年12月16日，GST-HG141 纳入“突破性治疗药物”。
4，挚盟医药ZM-H1505R，核衣壳抑制剂，III期（2025年启动），II期联合恩替卡韦82.1%患者实现完全病毒学应答。2025年1月8日，ZM-H1505R（Canocapavir）纳入“突破性治疗药物”，认定依据为ZM-H1505R在IIa期临床中，100mg剂量组治疗24周后82.1%患者实现完全病毒学应答（HBV DNA ≤10 IU/mL），显著优于安慰剂组（14.3%）。III期临床2025年6月启动，计划入组1300例 HBeAg阳性、NAs经治但应答不佳（HBV DNA ≥50 IU/mL）的慢性乙型肝炎患者。首位受试者2025年8月16日入组，吉林大学第一医院完成首例患者给药。主要终点在治疗48周时，ZM-H1505R联合NAs组与NAs单药组达到完全病毒学应答（CVR，HBV DNA ≤10 IU/mL）的受试者比例差异，预计2027年上半年完成主要终点随访并揭盲。
5，广生堂GST-HG131，HBV RNA去稳定剂，II期，28天治疗后HBsAg最大降幅达1.1 log10 IU/mL。2025年7月10日，GST-HG131片纳入“突破性治疗药物”，这是基于GST-HG131在II期临床中展现出的全球领先HBsAg抑制能力，成为全球首个完成II期临床的口服乙肝表面抗原抑制剂。
基于广生堂资金状况，未启动GST-HG131单药III期。当前研发重心为 GST-HG141 、GST-HG131 + GST-HG141 + NAs 的“全口服三联疗法”。
6，强生JNJ-3989，RNAi（siRNA），III期，联合核苷类似物，HBsAg下降幅度达2.5 log10 IU/mL。2021年7月， JNJ-3989纳入“拟突破性治疗品种”，该认定基于JNJ-3989II期临床的强效HBsAg抑制能力，HBsAg平均降幅达 1.5–2.0 log₁₀ IU/mL，且在多剂量方案下可持续维持。JNJ-3989已完成多项关键II期研究，REEF-1：JNJ-3989（200mg Q4W）联合JNJ-6379（衣壳调节剂）与NAs治疗48周，71.1%患者HBsAg降至<100 IU/mL，但无一例实现HBsAg清除；REEF-2：治疗结束后48周随访，试验组46.9%患者维持HBsAg<100 IU/mL，对照组仅15.0%。OCTOPUS-1：联合PD-1抑制剂nivolumab后，HBsAg降幅达2 log₁₀ IU/mL，但未显著提升清除率，提示免疫协同效应有限。无任何官方注册或公告显示JNJ-3989已启动或计划开展III期临床试验。
2023年10月强生将JNJ-3989全球权益转让予葛兰素史克，GSK已将研发资源集中于新一代siRNA候选药 GSK5637608（JNJ-3989的优化分子）及ASO药物 Bepirovirsen（GSK836），JNJ-3989作为早期分子，临床开发已实质性暂停。
7，腾盛博药VIR-2218（BRII-835），RNAi（siRNA），单药或联合治疗可显著降低HBsAg，免疫激活效应明确。2024年5月7日，BRII-835（VIR-2218）注射液纳入“突破性治疗药物”。VIR-2218已完成多项关键II期研究，ENSURE研究：高免疫应答亚组中，HBsAg持续清除率达42.1%，显著高于历史对照；ENRICH研究：VIR-2218联合BRII-179（治疗性疫苗），HBsAg平均降幅-1.8 log₁₀ IU/mL，并诱导HBsAg特异性T细胞反应增强；联合PEG-IFNα研究：治疗48周后30%受试者实现HBsAg清除，停药后24周维持清除率15%，且anti-HBs >500 mIU/mL者100%维持应答。腾盛博药计划2026年下半年启动III期注册性临床，拟入组800–1200例NAs经治、HBsAg ≥100 IU/mL的慢性乙肝患者。
VIR-2218由美国生物技术公司 Vir Biotechnology 与 Alnylam Pharmaceuticals 联合研发，腾盛博药2020年6月12日行使选择权，从Vir Biotechnology获得VIR-2218在中国大陆、香港及澳门独家开发、生产与商业化权利，授权协议涵盖全部临床阶段与上市后权益。
8，腾盛博药VIR-3434（BRII-877），中和性单抗，靶向HBsAg，快速清除表面抗原，联合治疗潜力大。2024年5月7日， BRII-877（VIR-3434）注射液纳入“突破性治疗药物”，基于其在I/II期临床中展现出的强效HBsAg中和能力。II期临床的MARCH试验：评估VIR-2218（BRII-835）+ VIR-3434（BRII-877）联合治疗24周，40例患者中HBsAg平均降幅达2.5–3.0 log₁₀ IU/mL，治疗结束后24周仍维持低于基线1 log₁₀IU/mL，但未观察到HBsAg清除；PREVAIL平台试验（STRIVE子方案）（2023年启动）：评估VIR-2218 + VIR-3434 + PEG-IFNα + NAs四联疗法，首例受试者已给药，预计2026–2027年公布初步数据；SOLSTICE试验：评估VIR-3434单药或联合VIR-2218治疗HBV/HDV共感染患者，2025年AASLD会议披露初步数据显示HBsAg与HDAg同步下降，耐受性良好。尚未公布III期注册性试验计划，预计2027年联合疗法数据成熟后，方可启动关键性III期。
原始研发方为美国Vir Biotechnology公司，2022年7月4日，腾盛博药正式行使选择权，获得VIR-3434（BRII-877）在中国大陆、香港、澳门的独家开发、生产与商业化权利。
9，腾盛博药VBI-2601（BRII-179），治疗性乙肝疫苗，激活HBV特异性T细胞应答，诱导免疫控制。2023年11月22日，BRII-179纳入“突破性治疗药物”。II期临床完成，BRII-179 + BRII-835（VIR-2218）联合疗法：50例NAs经治患者中，联合组HBsAg平均降幅达1.8–2.2 log₁₀ IU/mL，显著优于VIR-2218单药。2例患者HBsAg降至检测限以下（<0.05 IU/mL），并伴随HBsAb升高；BRII-179 + PEG-IFNα联合组：HBsAg清除率达30%，为单用干扰素历史数据的近两倍。腾盛博药正推进CMC（化学、制造与控制）优化，预计2027年启动全球III期注册性临床试验，主要终点为治疗48周后HBsAg清除率及停药24周持续清除率。VBI-2601是目前全球唯一进入II期临床的乙肝治疗性疫苗
VBI-2601由美国生物技术公司 VBI Vaccines 研发，腾盛博药2018年12月从VBI Vaccines获得该药物在大中华区独家开发与商业化权益；2023年7月，腾盛博药进一步获得全球独家许可。2024年11月，VBI Vaccines因财务困境破产并终止运营；2025年1月，腾盛博药与VBI破产管理方重新签署协议，直接收购BRII-179全部知识产权及相关资产，成为该药物的唯一全球所有者与开发者。
10，星曜坤泽HT-101，GalNAc-siRNA，II期临床两次给药后HBsAg持续下降，高剂量组部分患者实现清除。HT-101为星曜坤泽核心管线，无外部授权或合作方，属完全自主研发项目。其联合用药伙伴 HT-102（BM-012） 为公司自主研发的全人源HBsAg中和抗体，二者构成“抑制+清除”双轨疗法。2025年7月2日，HT-101纳入“突破性治疗药物”。
II期临床进行中：
CTR20254071：评估 HT-101 + HT-102联合疗法在NAs经治HBeAg阴性慢性乙肝患者中的有效性与安全性，目标入组60例，治疗周期24周，主要终点为第60周功能性治愈率（HBsAg清除+HBV DNA持续阴性）。
2025年11月AASLD年会公布的Ib/IIa期中期结果，高剂量联合组（HT-101 400mg + HT-102 300mg）在第20周HBsAg清除率达90%，为全球乙肝功能性治愈领域最高纪录；20%患者在治疗结束前即实现HBsAg清除。所有受试者进入长期随访阶段，评估停药后24周持续清除率，预计2026年底公布初步数据。
11，康蒂尼药业F351，抗纤维化（TGF-β通路），II期，用于乙肝肝纤维化，逆转纤维化进程，它是全球首个在III期临床中证实可显著逆转乙肝肝纤维化的化学小分子药物，为已上市抗肺纤维化药物吡非尼酮（Pirfenidone） 的结构优化衍生物。2021年3月16日，羟尼酮胶囊（F351）纳入“突破性治疗药物”，2026年3月6日，CDE公示F351拟纳入“优先审评”品种。
III期临床已完成：
NCT05115942：多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，纳入中国39家中心 247例 经肝活检确诊为显著肝纤维化（Ishak评分≥3）的CHB患者，均接受恩替卡韦基础抗病毒治疗。
主要终点：治疗52周后实现肝纤维化逆转（Ishak评分降低≥1级）：
F351组：52.85%（65/123）
安慰剂组：29.84%（37/124）
绝对差值：23.01%，P=0.0002，具有高度统计学意义。
关键次要终点：
肝纤维化进展率：F351组仅 8.94%，显著低于安慰剂组的 25.81%；
肝炎活动度改善（≥1级减轻）：F351组 49.57% vs 安慰剂组 34.82%，P=0.0246；
HBV DNA不可检测率与ALT恢复正常率两组无显著差异，表明F351不干扰抗病毒疗效。
安全性：严重不良事件发生率F351组为4.88%，安慰剂组为6.45%，无因不良反应停药案例，耐受性良好。
IV期与扩展适应症：正在规划IV期上市后研究，聚焦真实世界长期疗效与肝癌风险降低；
代谢相关脂肪性肝炎（MASH）相关肝纤维化适应症已提交美国IND申请，计划启动II期临床。
NDA提交时间：预计2026年第三季度。
12，华辉安健HH-003（立贝韦塔单抗），PreS1中和抗体，已获批（丁肝），用于慢性丁肝，48周复合应答率44.1%，ALT复常率70%。立贝韦塔单抗为全球首个获批的丁肝治疗药物，虽适应症为HDV，但因HDV依赖HBV，其机制与乙肝治疗高度相关，被纳入乙肝创新药体系。
中国乙肝市场年销售30亿的聚乙二醇干扰素α-2b“派格宾”生产商特宝生物，亦因乙肝创新药物多路线研发进度而产生了紧迫感。最新的2026年4月它从Aligos Therapeutics,Inc.引进Pevifoscorvir sodium（ALG-000184），应对乙肝衣壳抑制剂、RNAI生物新药对“干扰素+核苷”的冲击。
优先审评目录
1，葛兰素史克Bepirovirsen（GSK836），2026年3月纳入优先审评，适应症为慢性乙肝（HBsAg≤3000 IU/mL，无肝硬化）。
2，华辉安健立贝韦塔单抗（HH-003），2026年1月23日纳入优先审评，慢性丁型肝炎（HDV）已获批。
3，康蒂尼药业羟尼酮胶囊（F351），2026年3月纳入优先审评，慢性乙肝肝纤维化及早期肝硬化。
全球唯有两个双抗在研药物比较
智翔金泰GR2302注射液，是一款靶向CD3×pMHC(HBV-S)的双特异性抗体，用于治疗慢性乙肝感染及HBV相关肝癌，是全球首款靶向CD3×MHC通路的乙肝双抗药物。
IMC-I109V 是 Immunocore 公司基于 ImmTAV® 平台开发的全球首款进入临床试验的乙肝功能性治愈候选药物。
IMC-I109V 是一种可溶性双特异性蛋白，由两部分组成：
高亲和力TCR域：特异性识别HBV包膜蛋白（Env）衍生肽段与HLA-A*02:01形成的复合物（pMHC），该复合物仅在感染肝细胞表面表达。
抗CD3 scFv域：招募并激活CD8+ T细胞，形成“免疫突触”，定向杀伤HBV感染的肝细胞。
传统药物（如核苷类似物、siRNA）仅能抑制病毒复制，而IMC-I109V是首个直接清除含cccDNA或整合HBV DNA的感染肝细胞的免疫疗法，从“抑制”转向“清除”，是实现功能性治愈（HBsAg持续阴转 + HBV DNA不可测）的关键路径。
IMC-I109V与GR2302在靶点、技术平台、临床进度和技术分析方面的关键数据：
1）靶点差异：IMC-I109V靶向HBV包膜蛋白（Env）-HLA-A*02:01复合物，具有HLA限制性（仅适用于约40%亚洲人群）；GR2302靶向HBV表面抗原（HBsAg）-pMHC，理论上可广谱识别，无HLA限制。
2）技术平台：IMC-I109V基于ImmTAV®平台（可溶性TCR-CD3融合蛋白），亲和力达pM级，可识别极低丰度抗原；GR2302为CD3×pMHC双特异性抗体，开发路径更易复制，但亲和力与穿透力尚无公开数据。
3）临床进度：IMC-I109V已完成Phase 1单次递增剂量研究（2025年AASLD公布数据），已启动多剂量队列研究（Phase 1/2），有明确人体活性证据；GR2302仍处于IND申请阶段，尚未进入临床试验，无任何临床数据。
4）技术对比：IMC-I109V已验证可诱导HBsAg下降，安全性可控；GR2302作为全球首创（FIC）靶向HBsAg-pMHC的双抗，具备“清除感染肝细胞”的独特机制，但尚未进入临床验证。
关键技术差异解析：
1）亲和力与靶向精度：IMC-I109V的TCR域经亲和力成熟，可达皮摩尔（pM）级，能识别肝细胞表面极低丰度的HBV抗原肽，适用于病毒载量低、免疫耐受强的患者。
GR2302为双特异性抗体，亲和力为纳摩尔（nM）级，虽略低，但结构更稳定，易于规模化生产，且Fc区可增强体内半衰期与免疫调节功能。
2）免疫原性风险：IMC-I109V为非人源化TCR融合蛋白，存在诱导抗药抗体（ADA）风险，需密切监测。GR2302为全人源抗体结构，免疫原性风险更低，更适合长期给药策略。
3）联合治疗前景：IMC-I109V可与siRNA（如JNJ-3989） 联用，先降低HBsAg负荷，再通过TCR清除残留感染细胞。
GR2302可与TLR7/8激动剂或治疗性疫苗联用，激活树突状细胞，增强T细胞浸润与功能恢复。
IMC-I109V：作为全球首个进入临床的乙肝TCR疗法，其成功将验证“TCR重定向清除感染细胞”在传染病中的可行性，为HIV、HBV等慢性病毒感染提供通用平台模板，IMC-I109V是“已验证的先行者”，具备临床数据支撑，但受限于HLA人群；
GR2302：若成功，将成为全球首个靶向HBsAg-pMHC的双特异性抗体，突破传统“抑制”范式，实现真正意义上的“清除”治疗，有望成为乙肝功能性治愈的金标准药物。GR2302是“未验证的颠覆者”，理论上覆盖更广，若临床成功，将重塑乙肝治疗格局。
IMC-I109V与GR2302双抗与葛兰素史克（GSK）GSK836、浩博医药AHB-137、广生堂GST-HG141、挚盟医药ZM-H1505R、广生堂GST-HG131等技术路线比较
1）IMC-I109V与GR2302为“免疫清除”先锋，直接清除病毒库；GSK836与AHB-137为“抗原抑制”标杆，通过降解RNA实现免疫重建；ZM-H1505R为“复制抑制”突破，填补NAs应答不佳空白；GST-HG141+GST-HG131构成“中国联合疗法”黄金组合。
IMC-I109V与GR2302均属免疫清除型疗法，与F351（修复型）和GST-HG121（抑制型）形成治疗范式三元分野。前者旨在根除病毒库，后者分别实现组织修复与抗原压制，三者可形成联合治疗新组合。
2）临床数据与价值评估：AHB-137为全球首个单药实现30%临床治愈率的药物，数据突破性最强；GSK836为首个进入上市申请阶段的ASO；ZM-H1505R填补NAs应答不佳市场空白；IMC-I109V机制先进但疗效有限；GR2302潜力大但数据未公布；GST-HG131为辅助型药物。
3）机制创新性与临床路径
IMC-I109VvsGR2302：
IMC-I109V：依赖TCR亲和力增强，识别HLA-A*02:01限制性抗原，仅覆盖约40%亚洲人群；
GR2302：全人源抗体骨架，可识别更广HLA亚型，不依赖TCR亲和力，理论上覆盖全人群，且同步开发乙肝相关肝癌适应症，临床路径更宽。
GSK836vsAHB-137：
GSK836：含CpG基序，激活TLR8/9，具免疫调节双重机制，但需联合NAs；
AHB-137：无免疫激活设计，纯ASO降解，单药即可实现30%治愈率，为全球首个，无需联合，治疗简化优势显著。
ZM-H1505R：
唯一针对“低病毒血症”人群（HBV DNA 50–2000 IU/mL），24周完全病毒学应答率达82.1%，显著优于NAs单药，填补全球治疗空白。
GST-HG141+GST-HG131：
中国首创“三联口服方案”（GST-HG141 + GST-HG131 + GST-HG121）：
GST-HG141：抑制病毒复制；
GST-HG131：中和抗原，解除免疫耐受；
GST-HG121：抑制抗原合成，协同降低HBsAg。
全球唯一全口服功能性治愈组合，依从性远优于注射类药物。
市场潜力与未来路径：AHB-137与GSK836在清除能力与临床进展维度领先，GR2302在机制创新与市场潜力维度潜力最大，ZM-H1505R在安全性与适用人群广度上突出。
乙肝药物研发之路，长途漫熳。
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