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本期肿瘤医学论坛特邀海军军医大学第二附属医院（上海长征医院）王湛教授接受专访，就APICAL-CRC研究：“安罗替尼联合信迪利单抗一线治疗晚期结直肠癌：一项开放标签、单臂、II 期临床试验[1]”展开详细讨论。
❖特邀嘉宾❖
王湛
海军军医大学第二附属医院（上海长征医院）
肿瘤科主任医师
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会 常务委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤舒缓治疗学委员会 常务委员
中国医药教育协会疑难肿瘤专业委员会 常务委员
中国医药教育协会盆腔肿瘤专业委员会 委员
上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会 委员
《肿瘤医学论坛》：由您牵头开展的【安罗替尼联合信迪利单抗一线治疗晚期结直肠癌：一项开放标签、单臂、II 期临床试验】在线发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF：52.7）。结合结直肠癌一线治疗的现状，请您谈谈这项研究的背景？
王湛教授：
结直肠癌（CRC）是全球第三大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第二大原因[2]。 尽管结直肠癌研究近年来取得了进展，但约15%–30%的患者在初始诊断时即呈现转移性疾病，而另外20%–50%的初始局限性结直肠癌患者最终也会发展为远处转移[3]。一线转移性结直肠癌（mCRC）典型治疗方案为基于氟尿嘧啶的化疗联合抗EGFR/VEGF生物制剂，但治疗患者的预后仍然较差，中位总生存期约为2年[4,5]。此外，某些 mCRC 患者可能因高龄、体能状态差、合并症或个人意愿等因素，无法接受标准双药或三药一线化疗联合靶向治疗。对这些患者而言，探索新型、高效、低毒性的治疗方案具有至关重要的临床意义[6]。
近年来，免疫检查点抑制剂已成为治疗mCRC的潜在手段，尤其对约5%存在错配修复缺陷或微卫星高度不稳定（dMMR/MSI-H）的患者有效[7]。然而，大多数错配修复功能完整/微卫星稳定状态（pMMR/MSS）型mCRC患者因肿瘤微环境呈现“免疫沙漠”或免疫排斥状态，对免疫治疗存在内在耐药[8]。为提升这类患者对免疫检查点抑制剂的响应，研究聚焦于联用具有免疫调节作用的抗肿瘤药物，以增强肿瘤免疫原性[9]。抗血管生成药物能够直接或间接地将免疫抑制微环境重塑为免疫刺激状态，这为免疫检查点抑制剂与抗血管生成药的联合使用提供了协同增效的理论基础[10,11]。
安罗替尼是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可作用于VEGFR、FGFR、PDGFR及c-Kit等多个靶点，对多种肿瘤展现出广泛的抗肿瘤活性。多项研究已证实其在mCRC治疗中具有治疗潜力[12,13]。一项回顾性研究评估了安罗替尼联合PD-1抑制剂在化疗耐药mCRC患者中的应用，结果显示该联合方案疗效令人鼓舞，且安全性可接受，进一步支持了其在mCRC治疗中的可行性[14]。免疫检查点抑制剂与抗血管生成TKI的联合应用，有望通过协同增效机制，成为mCRC一线治疗的潜在方案，并为实现“去化疗”治疗策略提供新路径。因此，本研究使用安罗替尼联合信迪利单抗在一线mCRC患者中进行治疗，评估其疗效与安全性。
《肿瘤医学论坛》：能否请您详细介绍下这项研究的研究设计和研究结果？
王湛教授：
本研究为一项单中心、开放标签、单臂II期临床试验（注册号：NCT04271813），共纳入30例晚期结直肠癌患者。患者于第1天静脉注射信迪利单抗200 mg，并在第1-14天每日口服安罗替尼12 mg，每3周为一个治疗周期。治疗持续至疾病进展、死亡、发生不可耐受毒性或患者撤回知情同意。主要研究终点为客观缓解率（ORR），次要终点包括疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）及安全性。
30例患者均接受安罗替尼联合信迪利单抗作为一线治疗方案。此外，所有患者均为pMMR/MSS型，其中15例携带KRAS突变，1例携带BRAF V600E突变。50%患者ECOG评分为0-1分，其余50%为无法耐受化疗的ECOG 2分患者。
疗效方面：中位随访37.2个月，29例患者可进行疗效评估，1例患者达到完全缓解（CR），13例患者达到部分缓解（PR）。在疗效可评估的人群中ORR为48.3%，DCR达到89.7%。中位PFS达8.6个月（95% CI 4.8–11.0），中位OS达22.9个月（95% CI 13.5–36.3），整体疗效与目前的标准化疗效果相当。同时，安罗替尼联合信迪利单抗一线治疗为患者创造了宝贵的“治疗时间窗”：92.6%（25/27）的患者后续成功接受了二线治疗（其中18例接受双药化疗，1例接受三药FOLFOXIRI化疗）；2例患者实现了转化切除（手术）；在11例初始ECOG 2分的患者中，后续治疗得以顺利进行。
安全性方面：≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率仅13.3%（显著低于标准化疗方案的50%-70%），未发生4级或5级TRAEs及治疗相关死亡；常见TRAEs包括腹泻、甲状腺功能减退、高血压和手足综合征，大多数不良事件通过支持治疗或调整安罗替尼剂量（允许两次减量）得以控制。
《肿瘤医学论坛》：基于您的临床和科研经验，请您谈谈这项研究的临床意义以及对未来的启发。
王湛教授：
APICAL-CRC研究为晚期结直肠癌的一线治疗提供了全新的潜在治疗选择。对于临床实践而言：首先，APICAL-CRC研究成功填补了临床关键空白，为临床上化疗耐受性较差或者无法耐受标准治疗的患者，提供了一种新的一线治疗选择，该联合方案在此类患者中mPFS为8.6个月，mOS为22.9个月，且安全性可控；其次，研究实践了“温和诱导（去化疗）+ 后续强化（化疗/手术）” 的治疗策略，先用低毒的联合方案为患者打开治疗窗口，待病情控制、身体状况改善后，再寻求后续强化治疗的机会，从而最大化患者的全程生存获益；并且，通过“去化疗”的联合方案，显著降低了传统化疗的毒副作用，改善了患者的生活质量。
综上所述，APICAL-CRC研究验证了安罗替尼联合信迪利单抗一线治疗晚期结直肠癌的应用潜力，为不耐受化疗或抗拒化疗而无法接受标准治疗的患者临床管理提供了新的思路和选择。未来，化疗仍是结直肠癌治疗的核心手段，“去化疗”策略则是重要的补充与探索方向。二者共同助力临床医生为患者制定更为个性化与精准的治疗决策。本研究团队目前已启动APICAL-CRC2研究，该研究聚焦于无肝转移、体能状态评分为0-1分的结直肠癌患者，旨在探索“去化疗”靶免联合策略在这一特定人群中的疗效，有望为更多结直肠癌患者提供新的治疗选择与希望。
参考文献：
[1]Wang, Z. et al. Anlotinib plus sintilimab as first-line treatment for patients with advanced colorectal cancer (APICAL-CRC): an open-label, single-arm, phase II trial. Sig Transduct Target Ther 10, 301 (2025).
[2]Bray, F. et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 74, 229–263 (2024).
[3]Cervantes, A. et al. Metastatic colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol. 34, 10–32 (2023).
[4]Tejpar, S. et al. Prognostic and predictive relevance of primary tumor location in patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer: retrospective analyses of the CRYSTAL and FIRE-3 trials. JAMA Oncol. 3, 194–201 (2017).
[5]Venook, A. P. et al. Effect of first-line chemotherapy combined with cetuximab or bevacizumab on overall survival in patients with KRAS wild-type advanced or metastatic colorectal cancer: a randomized clinical trial. JAMA 317, 2392–2401 (2017).
[6]Andre, T. et al. Trifluridine-tipiracil plus bevacizumab versus capecitabine plus bevacizumab as first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer ineligible for intensive therapy (SOLSTICE): a randomised, open-label phase 3 study. Lancet Gastroenterol. Hepatol. 8, 133–144 (2023).
[7]Andre, T. et al. Health-related quality of life in patients with microsatellite instability-high or mismatch repair deficient metastatic colorectal cancer treated with first-line pembrolizumab versus chemotherapy (KEYNOTE-177): an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 22, 665–677 (2021).
[8]Le, D. T. et al. PD-1 blockade in tumors with mismatch-repair deficiency. N. Engl. J. Med. 372, 2509–2520 (2015).
[9]Marmorino, F. et al. Immune checkpoint inhibitors in pmmr metastatic colorectal cancer: a tough challenge. Cancers (Basel) 12, 2317 (2020).
[10]Fukumura, D. et al. K. Enhancing cancer immunotherapy using antiangiogenics: opportunities and challenges. Nat. Rev. Clin. Oncol. 15, 325–340 (2018).
[11]Tian, L. et al. Mutual regulation of tumour vessel normalization and immunostimulatory reprogramming. Nature 544, 250–254 (2017).
[12]Chi, Y. et al. Anlotinib monotherapy for refractory metastatic colorectal cancer: a double-blinded, placebo-controlled, randomized Phase III Trial (ALTER0703). Oncologist 26, e1693–e1703 (2021).
[13]Liu, Y. et al. Phase II study of anlotinib in combination with oxaliplatin and capecitabine for patients with RAS/BRAF wild-type metastatic colorectal adenocarcinoma as the first-line therapy. BMC Med. 20, 155 (2022).
[14]Bai, H.et al. Feasibility and tolerability of anlotinib plus PD-1 blockades for patients with treatment-refractory metastatic colorectal cancer: a retrospective exploratory study. Cancer Manag. Res. 16, 73–86 (2024).
指导专家：王湛教授 编辑：三一
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