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随着年龄增长，人体的组织器官会逐渐衰老，我们比较直观的感受可能是皮肤失去弹性，肌肉功能下降、体力衰退。此外，大脑也不可避免会受到衰老影响，例如记忆功能下降、反应变慢。大脑衰老还与一些神经退行性疾病发生有关，包括阿尔茨海默病在内的多种痴呆症风险都会随年龄增加而逐步提升。
神经科学家正试图找到大脑衰老时的分子或细胞变化特征，以此找到可以干预的靶点。在过去，许多研究会从单细胞水平层面来比较某一类细胞在年轻和衰老时的差异，来判断哪些分子具有潜在研究价值。但这种方式忽略了大脑的复杂环境和空间背景，大脑中的各类细胞不仅自身会发挥功能，还能对相邻细胞产生巨大影响。一些可能会对相邻细胞产生压力和损伤，另一些则可能会提升其他细胞的韧性。
图片来源：123RF
最近，斯坦福大学的研究团队在《自然》杂志发表论文，发现脑细胞的相互作用会对大脑衰老产生深远影响。例如，T细胞会发挥促进衰老的作用，对相邻细胞产生促炎、损伤的后果；而神经干细胞则恰好相反，会提升相邻细胞的“年轻化”潜力，减缓局部的衰老速度。基于此，抑制促衰、激活抗衰的细胞相互作用，有望成为一种全新的大脑抗衰方向。
为了保证研究对象和样本的时间连续性，作者持续收集和分析了小鼠成年整个阶段的大脑样本，并生成了大型的单细胞转录组图谱，这个图谱数据中囊括了约420万个细胞的转录组数据，跨越了小鼠成年后的20个不同年龄阶段。期间，研究者还会通过让个体锻炼或局部重编程的手段对小鼠进行年轻化干预，获得更加多样化的丰富数据。
整个图谱中展示了18种不同的细胞，既有含量丰富的细胞类型，比如兴奋/抑制性神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞等，也有一些稀少的细胞，比如平时较少提到的T细胞、B细胞以及中性粒细胞等免疫细胞。
▲研究从空间上分析了各种细胞的相互作用关系（图片来源：参考资料[1]）
随后，作者借助空间衰老时钟和深度学习模型训练分析了衰老过程中细胞特异性的转录组。一方面，他们可以通过比较对照组与锻炼后的小鼠大脑数据，确认哪些细胞类型有着年轻化的转录组表达变化。作者发现一些细胞类型会因为锻炼而更加“年轻”，比如内皮细胞、周细胞和血管平滑肌细胞，研究推测运动带来的血供增强和血液因子暴露是这些细胞转录组变化的原因。
另一方面，研究者能够观察空间环境下细胞之间的相互影响。在18种细胞中，作者发现有两种细胞可以对相邻细胞产生显著影响。
首先是T细胞，这种细胞在年轻大脑中并不常见，会随着衰老逐渐渗透进大脑。当它们驻留在微环境时，就会产生干扰素γ来促进周围细胞的炎症水平，从而发挥促衰的作用。
反过来，数量同样稀少的神经干细胞却会让相邻细胞更加年轻化，存在抵抗衰老的作用。分析显示神经干细胞会通过提升相邻细胞的内吞通路和脂质代谢来促进年轻化。
研究者指出，这些发现也为未来的抗衰策略带来了新的启示：除了关注需要直接干预的组织，这些组织中周围的特定细胞类型也是值得关注的对象。而对大脑抗衰来说，减少T细胞的炎症因子分泌过程就是一种可行的方向。
参考资料：
[1] Sun, E.D., Zhou, O.Y., Hauptschein, M. et al. Spatial transcriptomic clocks reveal cell proximity effects in brain ageing. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08334-8
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